Меню

Окислительный стресс при наиболее распространенных острых отравлениях

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему: Окислительный стресс при наиболее распространенных острых отравлениях

Автореферат диссертации по медицине на тему Окислительный стресс при наиболее распространенных острых отравлениях

Белова Мария Владимировна

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ

14.03.03 — Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Белова Мария Владимировна

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ

14.03.03 — Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы»

доктор медицинских наук, профессор Ильяшенко Капиталнпа Константиновна Официальные оппоненты:

Архипенко Юрий Владимирович, доктор биологических наук, профессор, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», заведующий Межфакультетской научно-исследовательской лабораторией адаптационной медицины, заместите] -декана по научной работе.

Ливанов Георгий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им И.И. Джанелидзе», главный научный сотрудник отдела клинической токсикологии и психореабилитации. Главный внештатный специалист — токсиколог Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга.

Пирожков Сергей Викторович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры патологической физиологии.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университь имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2015г. в « часов на заседании диссерта-

ционного совета Д 001.051.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» по адресу: 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» по адресу: 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр.2 и на сайте www.niiorramn.ru

Автореферат разослан « »_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Решетняк Василий Иванович

Актуальность темы исследования

Острые химические отравления являются важным фактором, определяющим демографическую ситуацию за счет высокой заболеваемости и смертности, прежде всего лиц трудоспособного и репродуктивного возраста (Медицинская токсикология: нац. рук-во., 2012; Ю.Н.Остапенко и соавт., 2013; Ю.Л.Гладченко и соавт., 2013). В структуре острых экзотоксикозов наибольшая доля приходится на отравления лекарственными препаратами, спиртами, веществами прижигающего действия, которые в зависимости от региона составляют 27,7-55,3%, 18,7-39,1%, 6,2-12,3% соответственно (А.В.Мартынов и соавт., 2013; В.Г.Сенцов и соавт., 2013).

Стационарная летальность, несмотря на достигнутые успехи в лечении данного контингента больных остается на высоком уровне (Медицинская токсикология: нац. рук-во, 2012) и достигает 30-45% при развитии госпитальной пневмонии. (К.К. Ильяшенко, Е.А.Лужников, 2004).

Известно, что в патогенезе острых экзотоксикозов принимают участие нарушения различных функций и систем организма, однако сведения о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) носят немногочисленный характер, часто отражающий результаты экспериментальных исследований, либо рассматриваются только отравления тяжелой степени.

Согласно современным представлениям в адаптационной перестройке организма во время экстремальных воздействий самым быстродействующим звеном является усиление окислительных процессов. Оно способствует изменению энергетического обмена, запускает реакции ПОЛ, стимулирует компенсаторную активность АОС, т.е. выполняет важную регуляторную функцию, и при адекватной стимуляции приводит к повышению резистентности организма (Ф.З. Меерсон и соавт., 1988; В.А.Барабой и соавт., 1992, АгкЫрепко Уи.У. е1 а1., 1997, В.В.Мороз и соавт., 2001). В то же время, неконтролируемая активация свободно-радикальных окислительных процессов расценивается как основной патогенетический фактор многих заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся нарушением барьерных функций клеточных мембран и напряжением регуляторных систем (Рябов Г.А. и соавт., 2002; В.В.Мороз и соавт, 2003, 2013, В.Т.Долгих и соавт., 2006; Е.Е.Дубинина, 2006; Е.Б.Меныцикова и соавт., 2007, С.В.Пирожков, 1997).

Окислительный стресс (ОС) приводит к необратимой инактивации ферментов, структурной и функциональной перестройке клеточных мембран, изменению их

проницаемости, вплоть до разрыва, и в конечном итоге — к гибели клеток. Показано, что у больных реанимационного профиля свободно-радикальные процессы протекают наиболее интенсивно, а защитные механизмы, направленные на связывание токсичных метаболитов, снижены (М.М.Абакумов и соавт., 2000; И.Н.Пасечник и соавт. 2001; Л.Г.Шикунова и соавт., 2001; Н.В.Сачков, Н.М.Федоровский, 2007; С.П.Лапшин и соавт, 2007, А.В.Власенко, 2011).

Особое значение процессы ПОЛ и состояние антиоксидантной системы имеют в патологии острых химических отравлений. Мембраны эндоплазматического ретикулума, где происходит гидроксилирование ксенобиотиков, и мембраны митохондрий, осуществляющие синтез АТФ, функционируют в условиях, способствующих окислительной деструкции мембранных липидов за счет высокого уровня потребления кислорода, протекания многочисленных биохимических процессов, которые сопровождаются генерацией активных форм кислорода. В то же время окислительный метаболизм ксенобиотиков необходим, поскольку является неотъемлемой частью естественных детоксикационных процессов организма. Активацию свободно-радикальных процессов, в частности ПОЛ, принято считать одним из ведущих общих механизмов токсичности (С.П.Голиков и соавт., 1986). В связи с этим важно определить допустимый уровень дисбаланса между про- и антиоксидантными процессами и необходимый объем лечебных мероприятий по его коррекции.

Читайте также:  Заброс желчи в желудок при стрессе

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что нарушения ПОЛ и АОС при острых отравлениях исследованы, большей частью, на экспериментальном уровне (С.И.Глушков, 1998; В.А.Мышкин, ДА.Еникеев, 2009), а в условиях клиники изучены в меньшей степени: часто ограничены отдельными токсикантами или одной группой токсикантов, рассматривают преимущественно отравления тяжелой степени, исследования не несут системного подхода в оценке ОС (Б.В. Батоцыренов, 1998; С.И. Глушков, 2002; Н.А.Калянова, 2002; В.В.Тютиков и соавт., 2000, Г. А Ливанов и соавт., 2010). В недостаточном объеме изучено влияние лечебных технологий, используемых в терапии острых отравлений, на показатели ПОЛ и АОС, что необходимо для обоснования их применения с позиции патогенетической направленности.

В связи с этим исследования, направленные на выявление и уточнение механизмов развития окислительного стресса (ОС) и его роли в патогенезе острых отравлений и их осложнений, с целью совершенствования лечебных технологий, несомненно являются актуальными.

Цель работы: выявление механизмов формирования окислительного стресса и его роли в течении наиболее распространенных острых отравлений, обоснование принципов его коррекции с целью совершенствования лечения этих заболеваний.

1. Показать возможность использования интегрального показателя дисбаланса в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы — коэффициента К — для оценки интенсивности окислительного стресса при наиболее распространенных острых отравлениях.

2. Оценить изменения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной

системы крови при острых отравлениях психофармакологическими средствами (ПС), этанолом, веществами прижигающего действия (ВПД) разной степени тяжести;

3. Изучить нарушения лабораторных показателей гемореологии, клеточных и гуморальных факторов иммунитета, маркеров эндогенной интоксикации при окислительном стрессе различной тяжести, вызванном острыми отравлениями психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия.

4. Определить роль нарушений в системе ПОЛ-АОС крови в патогенезе острых отравлений на этапах развития интоксикации с учетом комплексной оценки нарушений показателей гемореологии, иммунитета, маркеров эндогенной интоксикации.

5. Выявить характер нарушений в системе ПОЛ-АОС при развитии осложнений и неблагоприятного исхода наиболее распространенных острых отравлений.

6. Оценить влияние различных лечебных технологий, применяемых при острых отравлениях психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия, на показатели ПОЛ-АОС крови.

7. Разработать принципы коррекции нарушений показателей перекисного гомеостаза при

наиболее распространенных острых отравлениях.

На основании комплексной оценки изменений показателей ПОЛ и АОС крови, гемореологии, клеточных и гуморальных факторов иммунитета, альбуминового теста и маркеров эндогенной интоксикации объективно установлено место окислительного стресса в системном ответе организма на острую химическую травму разной тяжести и определена его роль в патогенезе наиболее распространенных острых отравлений.

Установлена информативная значимость коэффициента К, являющегося интегральным показателем баланса в системе ПОЛ-АОС крови, для количественной оценки интенсивности окислительного стресса, прогноза и исхода острых отравлений психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия.

Впервые обнаружено, что в первые часы острой химической травмы, в среднем, у 30% больных в дальнейшем с благоприятным течением отравлений коэффициент К имеет нормальные или незначительно сниженные значения за счет высоких уровней компонентов антиоксидантной защиты, что можно рассматривать как адекватный компенсаторный ответ организма на острую химическую травму.

Проведена токсикометрическая оценка интенсивности окислительного стресса у больных с отравлениями различными психофармакологическими средствами, выявлено и объяснено нарушение линейной зависимости между концентрацией токсикантов и величиной коэффициента К.

Продемонстрировано, что интенсивность окислительного стресса выше при отравлениях веществами, в процессе биотрансформации которых образуются активные метаболиты, способные вступать в радикальные реакции.

Объективно подтверждена зависимость интенсивности окислительного стресса от временного и возрастного факторов у изучаемого контингента больных.

Сформулирована концепция окислительного стресса при наиболее распространенных острых отравлениях, отражающая роль в его развитии специфических и неспецифических факторов, а также место самого окислительного стресса в патогенезе экзотоксико-зов, которая явилась основанием для научно-обоснованных принципов его коррекции.

Теоретическая и практическая ценность полученных результатов

Выявление роли окислительного стресса в системном ответе организма на острую химическую травму различной тяжести имеет как общее медико-биологическое, так и клиническое значение, поскольку расширяет представления о патогенезе острых химических отравлений и обеспечивает направленный поиск патогенетически обоснованных способов ее терапии.

Определены информативные показатели системы перекисного окисления липидов-антиоксидантной системы в оценке риска развития пневмонии, как основного осложнения острых отравлений, исхода заболевания и эффективности проводимого лечения.

С учетом механизмов развития окислительного стресса и влияния на показатели ПОЛ и АОС крови медицинских технологий, применяемых в лечении острых отравлений, разработаны научно обоснованные рекомендации для коррекции этих параметров.

Положения, выносимые на защиту

1. Активация перекисного окисления липидов в токсикогенной стадии острых отравлений происходит под действием как специфических факторов, отражающих особенности токсического действия и метаболизма ксенобиотиков, так и неспецифических, обусловленных нарушением вязкостных и агрегационных характеристик крови, высокой метаболической активностью нейтрофилов, нарастанием в крови уровней циркулирующих иммунных комплексов, веществ средней молекулярной массы, снижением связывающей способности альбумина, что способствует развитию и усилению дисбаланса в системе ПОЛ-АОС. По мере нарастания интенсивности окислительного стресса усиливается его негативное влияние на указанные лабораторные показатели гомео-стаза. При тяжелой степени интоксикации он занимает ведущее место в системном ответе организма на острую химическую травму и в патогенезе отравления.

Читайте также:  При стрессе в кровь выделяется гормон адреналин под действием которого она

2. При острых отравлениях психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия коэффициент К — интегральный показатель баланса в системе ПОЛ-АОС, а также нарушения отдельных показателей и АОС, являются дополнительными объективными критериями для оценки тяжести отравления, развития осложнений и исхода заболевания.

3. Лечебные технологии, используемые при острых отравлениях психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия не оказывают отрицательного влияния на показатели ПОЛ и АОС и не усиливают интенсивность окислительного стресса. Из них методом выбора для коррекции дисбаланса в системе ПОЛ-АОС является применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

Степень достоверности и апробация работы

Высокая степень достоверности научных результатов основана на использовании современных методов исследования, адекватных поставленным задачам, и математической обработки данных, полученных при анализе значительного по объему клинического материала (528 пациентов с острыми отравлениями ПС, этанолом, ВПД различной тяжести и 30 здоровых добровольцев).

Материалы исследования доложены на Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины-2005» (Москва, 2005); городской научно-практической конференции «Диагностика и лечение токсикогипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами психотропного действия» (Москва, 2005); Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XTV Конференции Московского общества гемафереза «Трансфузионная и де-токсикационная терапия при неотложных состояниях» (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием «Реаниматология — наука о критических состояниях» (Москва, 2006); ХШ Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); 3-м съезде токсикологов России (Москва, 2008); на Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011 г.г.); Научно-практической конференции «Методы детоксикации организма при острых отравлениях» (Москва, 2010); Научной конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Крым, 2012), П съезде врачей неотложной медицины (Москва, 2013).

Экспертиза материалов диссертации прошла на научной конференции в рамках заседания проблемно-плановой комиссии №7 «Острые отравления» ГБУЗ г. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы» с участием сотрудников отделения лечения острых отравлений, отдела клеточных и тканевых технологий, клинико-биохимической лаборатории экстренных методов исследования, лаборатории клинической иммунологии института, сотрудников ФГБУ Научно-практический токсикологический центр ФМБА России и кафедры клинической токсикологи ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования МЗ России.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения острых отравлений ГБУЗ г. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре клинической токсикологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Опубликованы 5 методических рекомендаций и Информационное письмо, утвержденные департаментом здравоохранения г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 18 статьей в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Структура н объем диссертация. Диссертация изложена на 265 страницах, содержит введение, обзор литературы, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Текст иллюстрирован 54 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 339 источников, в том числе 272 отечественных и 67 зарубежных.

Основное содержание работы.

В первой главе диссертации рассмотрены вопросы, касающиеся прооксидантных и антиоксид антных процессов, происходящих в организме в норме и при патологических состояниях. Особое внимание уделено изменениям в системе ПОЛ-АОС при острых отравлениях. Дан анализ лабораторных методов их оценки. Проанализированы источники литературы, касающиеся влияния на показатели ПОЛ и АОС медицинских технологий, применяемых в лечении острых отравлений.

Материал клинических наблюдений

Объектом исследования послужила сыворотка крови 528 пациентов в возрасте от 18 до 78 лет, 60% мужчин и 40% — женщин, с острыми отравлениями ПС, этанолом и ВПД, находившихся на стационарном лечении в отделении лечения острых отравлений НИИСП им. Н.В. Склифосовского в период с 2002 года по 2011 год.

У 291 больного острые отравления произошли вследствие приема ПС различных фармакологических групп: амитриптилина — 44, клозапина — 69, карбамазепина — 34, препаратов бензодиазепинового ряда — 32, производных барбитуровой кислоты — 20, 92 пациента принимали смеси указанных ПС в различных сочетаниях. Тяжесть отравления ПС оценивали по классификации Е.АЛужникова и Л.Г.Костомаровой (2000): отравления легкой степени составили 13,0%, средней тяжести — 21,3% и тяжелой степени — 65,7% всех наблюдений. У 266 больных наступило выздоровление, в 25 случаях (8,6%) — летальный исход.

Тяжесть отравления этанолом у 96 пациентов, включая 52 человека, страдающих хроническим алкоголизмом, оценивали по классификации Е.А. Лужникова (2000). У 43 пациентов зарегистрированы отравления средней и у 53 — тяжелой степени. Наличие хронического алкоголизма устанавливал психиатр с использованием классификации А.А.Портнова, И.Н.Пятницкой (1973). Летальный исход наступил у 4-х больных.

Тяжесть химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у 141 больного с отравлениями ВПД оценивали при поступлении в стационар, согласно

эндоскопической классификации C.B. Волкова и соавт. (2005), дополненной Т.П. Пин-чук и соавт. (2007). Преимущественно регистрировались химические ожоги II-III степени. Химический ожог одного органа — пищевода или желудка диагностирован у 20 пациентов, двух — у 103 больных, трех, включая тонкий кишечник, — в 18 случаях Отравление происходило чаще кислотами: 48,9% случаев — уксусной, 9,9% случаев — неорганическими; в 29% случаев — щелочами, в остальных — окислителями и другими ВПД. Заболевание закончилось выздоровлением у 126 пациентов, у 15 (10,6%) — летальным исходом.

Читайте также:  При стрессе сильно колит сердце что делать

В лечении больных использовали методы усиления естественной детоксикации, в том числе, кишечный лаваж, искусственной детоксикации (гемосорбцию или гемодиализ) в сочетании с магнитной, ультрафиолетовой, лазерной и лазерно-ультрафиолетовой гемотерапией, химиогемотерапию, симптоматическую терапию. В соматогенной стадии острых отравлений применяли инъекции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

Методы исследования. Процессы ПОЛ оценивали путем измерения в сыворотке крови содержания первичных (ДК) и вторичных (МДА) продуктов окисления и степени окисленности липидов (СО). Уровень ДК определяли спектрофотометрически в гексано-вом экстракте (В.Е. Коган и соавт., 1986), МДА — спектрофлюорометрически (В.Б. Гаври-лов и соавт., 1987), используя в качестве стандарта 1,Г,3,3′-тетраметоксипропан. Степень окисленности определяли по соотношению величин светопоглощения гексанового экстракта при длинах волн 218 нм и 233 нм (М.В. Биленко, 1989). О состоянии АОС судили по концентрации ТФ, измеряемой спекгрофлюориметрически (D.E.Duggan, 1959), и активности ЦП, которую определяли в реакции с парафенилендиамином дигидрохлоридом спектрофотометрическим методом (НА. Ravin, 1961). Интенсивность ОС оценивали по величине коэффициента К (Патент RU 2226276 С2 05.03.2002), который рассчитывали по , „ (ДКл ЩА1 COi)(T0i I/I7i) _

формуле: К = \ —-х——-х—— I: —— х—— , где обозначения с индексом i соот-* \ДКп МДАп СОп) \ТФп ЦПп) м

ветствуют исследуемому образцу, а обозначения с индексом п — среднему значению показателя в норме. Иммунологические исследования включали определение в крови: количества лейкоцитов, лимфоцитов, абсолютного и относительного содержания Т- и В-лимфоцитов (M.Joudal et al., 1972); концентрации иммуноглобулинов классов A, M и G в сыворотке крови (G.Manchini et al., 1965); содержания в крови ЦИК, в том числе БЦИК, СЦИК, МЦИК (Н.В. Горячева и соавт., 1997), состояние неспецифической резистентности организма — по латекс- и НСТ-тестам (Ю.И. Бажора и соавт., 1981). Время свертывания крови определяли на электрокоагулографе Н-334 по Р.Г. Рутберг (1961), содержание в крови фибриногена — суховоздушным методом, кажущуюся и удельную вязкость крови

при скоростях сдвига от 250 до 10 с»1 и вязкость плазмы на ротационном вискозиметре АКР-2, с расчетом относительной вязкости крови и индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) по Б.В. Ройтману, гематокрит — методом скоростного центрифугирования. Аг-регационную активность эритроцитов исследовали по методу В.А. Шестакова, Н.А. Александровой (1978), АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов на агрометре «Тромлайт» по методу Born (1962) . Концентрацию в крови серотонина определяли по методу Б.М. Когана и соавт. (1986), гистамина- по методу Shore (1959). Уровень веществ средней молекулярной массы (СМП254нм) в крови оценивали методом Н.И. Габриэлян и соавт. (1981). Определение общей и эффективной концентрации альбумина проводили по методу Ю.А. Грызунова и соавт. (1994, 2004) Рассчитывали удельный показатель резервной связывающей способности альбумина (РССА) и коэффициент эндогенной интоксикации (КЭИ) (С.Б.Матвеев и соавт, 2005).

Указанные исследования проводили при поступлении больных в стационар до начала специализированного лечения, и в дальнейшем в 1-е, 3-й и 7-е сутки их пребывания в стационаре; после рентгенологического подтверждения пневмонии — в 1-е, 3-й и 5-7-е сутки. При оценке влияния медицинских технологий на показатели ПОЛ и АОС: в ток-сикогенной стадии отравления — до и после их проведения; в соматогенной стадии — до начала и на 1-е, 3-й и 7-е сутки соответствующего лечения.

Степень и протяженность химического поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта устанавливали путем эзофагогастродуоденоскопии.

Химико-токсикологические исследования по обнаружению и количественному определению ПС в биологических средах (кровь и моча) проводили по двухэтапной схеме, используя методы тонкослойной хроматографии, хромато-масс-спектрометрии на приборе Shimadzu GCMS-QP 5050 (Япония) и высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе REMEDI HS фирмы BIORAD (США). Концентрацию этанола в крови и моче оценивали методом газо-жидкостной хроматографии, свободного гемоглобина — фо-тоэлектроколориметрии. При наличии гемоглобинемии, кровь для определения показателей ПОЛ и АОС отбирали сразу после выведения свободного гемоглобина из неё.

Статистическую обработку материала проводили с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. Характер распределения оценивали с использованием критерия Шапиро-Вилка. Для описания признаков с отличным от нормального распределением указывали медиану, 25-й и 75-й процентили, и использовали непараметрические методы статистики. Статистически значимыми считали различия при р 23Э/ДЛ218 0,54 (0,48;0,59) 0,50 (0,46;0,52) 0,44′ (0,40:0,47) 0,50 (0,45;0,57) 0,48 (0,44:0,56) 0,56 (0,28;Р,60) 0,63′ (0,39:0,73) 0,30′ (0,25:0,37) 0,632 (0,46;0,76)

ТФ,мкг/мл-мг 3,24 (2,66;3,94) 5,68′ (4,94;7,83) 4,2411 (2,56:5,14) 4,88′ (3,01:5,37) 4,28 (2,82;4,45) 4,30′ (3,47:5,18) 3,23 (2,72:5,35) 5,88′ (3,01:7,37) 5,23′ (3,22:7,45)

ЦП, мг/100мл 31,8 (30Д;36,5) 32,6 (30,2;36,6) 35,4 (27,7;37,2) 30,8 (27,9:35,0) 32,3 (25,1;36,6) 27,1 (24,9;29,6) 40,3″ (30,1:55,5) 30,1 (26,9;38,6) 20,31,2 (16,1:30,2)

К 1,12 (0,90;1,32) 2,62′ (1,98;3,16) 5,06 (3,72;6,50) 3,60′ (2,37:4,48) 8,45′»‘ (6,36;10,57) 7,30’ (4,56;8,28) 11,30м (8,32;13,48) 2,39 1 (1,72;4,88) 12,33’^ (6,82:19,72)

источник