Меню

Бесплодие мужчин при эпилепсии

Бесплодие мужчин при эпилепсии

МУЖСКАЯ РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

Практикующие врачи нередко воспринимают мужской фактор бесплодия как самостоятельное заболевание, чему способствует и то, что мужское бесплодие отдельно обозначено в Международной классификации болезней (МКБ-10). Тем не менее мужская инфертильность и субфертильность фактически

являются синдромами, которые развиваются вследствие воздействия какого-либо этиологического фактора или наличия определенного первичного заболевания. Одним из заболеваний, существенно влияющих на репродуктивную функцию мужчины, является эпилепсия. Согласно статистическим данным, эпилепсией
страдают до 3% населения, большую часть из которых составляют мужчины. Аномальное функционирование гипоталамо-гипофизарной системы при эпилептических разрядах головного мозга может вызывать эндокринные нарушения, сказывающиеся на фертильности, а выделение в семенную жидкость некоторых
антиконвульсантов и их метаболитов способно приводить к снижению подвижности сперматозоидов. Данные теоретические соображения вызывают интерес к изучению репродуктивной способности мужчин, страдающих эпилепсией.

Материал и методы. Обследовано 27 пациентов мужского пола, страдающих эпилепсией, средний возраст которых составил 31,8 лет (23–40 лет). Все отобранные для исследования пациенты состояли в браке. Пациенты были разделены на две группы. В группу I вошли 11 мужчин, у которых эпилепсия связана с инструментально подтвержденными врожденными аномалиями центральной нервной системы. В группу II вошли 16 мужчин с посттравматической эпилепсией; медиана срока, прошедшего с момента получения травмы, – 1,6 года. Также была сформирована сопоставимая по возрасту контрольная группа, в которую вошли 15 соматически и неврологически здоровых мужчин, состоящих в браке.

В ходе беседы с врачом выяснялся репродуктивный анамнез пациентов, наличие детей в семье, продолжительность периода активной половой жизни до наступления беременности. Под бесплодным браком понималась ситуация, когда в паре за один год при активной половой жизни без использования методов контрацепции не наступала беременность. Статистический анализ проводился с помощью критерия хи-квадрат.

Результаты и обсуждение. В группе I бесплодный брак в анамнезе отмечался у 7 (63,6%) пациентов, отмечена статистически значимая разница с контрольной группой (p 0,05). Нарушения фертильности являются нередкой находкой у молодых мужчин, страдающих эпилепсией. Субфертильность и инфертильность могут наблюдаться у пациентов, больных эпилепсией с детского или подросткового возраста, что может быть связано с длительной нейроэндокринной дисрегуляцией под влиянием эпилептогенного очага в головном мозге и продолжительной, нередко агрессивной, антиконвульсантной терапией. Напротив, показатели фертильности пациентов с посттравматической эпилепсией и небольшой продолжительностью заболевания, по-видимому, не отличаются от показателей основной популяции.

ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

Эпилепсия является одним из самых распространенных заболеваний центральной нервной системы; согласно статистическим данным, ей страдают до 3% населения. Отмечено, что у пациентов с эпилепсией нередко наблюдается полиморфная сексуальная дисфункция. Достаточно хорошо изучена и описана репродуктивная патология у женщин, больных эпилепсией. При этом до сих пор остается малоизученным состояние сексуальной и репродуктивной функций у пациентов мужского пола, так как в этой группе подобные нарушения менее явны, чем у женщин. Одним из показателей, характеризующих мужскую половую функцию, является качество эрекции. При эпилепсии возможны различные сочетания разнородных патогенетических факторов, вызывающих в совокупности эректильную дисфункцию: это эндокринный компонент, связанный с дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарной системы при эпилептических разрядах, нейрогенный компонент, связанный с поражением центрального звена дуги эректильного рефлекса, а также побочные эффекты постоянно принимаемых антиконвульсантов. Целью работы была оценка встречаемости и патофизиологической характеристики эректильной дисфункции у пациентов, страдающих эпилепсией.

Обследовано 32 пациента мужского пола, страдающих эпилепсией, средний возраст которых составил 31,4 года (21–40 лет). Пациенты были разделены на две группы. В группу I вошли 15 мужчин, у которых эпилепсия связана с врожденными аномалиями центральной нервной системы. В группу II вошли 16 мужчин с посттравматической эпилепсией; медиана срока, прошедшего с момента получения травмы, – 1,6 года. Также была сформирована сопоставимая по возрасту контрольная группа, в которую вошли 15 соматически и неврологически здоровых мужчин. Информация об эректильной функции пациентов была получена в ходе беседы с врачом-андрологом, при заполнении валидизированной анкеты «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ-5). Наличие заболеваний, ассоциированных с нарушениями гемодинамики малого таза, являлось критерием исключения. Статистический анализ проводился с помощью t-теста Стьюдента и критерия согласия Пирсона (хи-квадрат).

Результаты. В группе I средний балл по опроснику МИЭФ-5 составил 13,6, что соответствует умеренно выраженной эректильной дисфункции; при этом отмечена статистически значимая разница с контрольной группой (p 0,05). 11
(73,3%) пациентов из группы I отметили отсутствие выраженных утренних эрекций и слабые мастурбационные эрекции, что позволило исключить психогенную эректильную дисфункцию; все мужчины из контрольной группы и группы II отмечали сохранность утренних эрекций (p

В последнее время большое внимание в лечении эпилепсии уделяется гендерным аспектам заболевания, которые имеют важное значение как для диагностики, так и для терапии. В беседе с доктором медицинских наук, профессором кафедры нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Павлом Николаевичем Власовым обсуждаем особенности эпилепсии у мужчин, принципы ведения пациентов и современные возможности фармакотерапии.

— Павел Николаевич, о чем говорят данные эпидемиологических исследований? Кто чаще болеет эпилепсией — мужчины или женщины?

— Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость и распространенность эпилепсии среди мужчин выше во всем мире. Однако преобладание это незначительное — порядка 56% среди мужчин против 44% у женщин. Хотя в некоторых развивающихся странах, согласно исследованиям конца 90-х г., распространенность эпилепсии выше у женщин. Я думаю, это связано с тем, женщины чаще обращались за медицинской помощью, например во время беременности или перед родами, соответственно, случаев эпилепсии у женщин было зарегистрировано больше. А об истинном уровне заболеваемости у мужчин в этих регионах просто недостаточно данных.

Если говорить о возрастных аспектах, то максимальная заболеваемость отмечается в раннем детском возрасте (первые годы жизни) и после 45 лет. Графически это можно представить в виде немного асимметричной параболы. В позднем периоде жизни, после 70 лет, эпилепсия уже значительно чаще встречается среди женщин. Это связано с более высокой продолжительностью жизни женщин, а также наличием повреждений центральной нервной системы, преимущественно сосудистых, накапливающихся с возрастом.

Можно также отметить, что распространенность эпилепсии на 100 тыс. населения в городе несколько выше, чем в сельской местности.

— Высок ли риск наследования эпилепсии?

— Вероятность наследования криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсии незначительна: в общей популяции (здоровых людей) она составляет 1%, а при наличии этой формы эпилепсии у одного родителя — 2,5—3%, если же страдают оба родителя, вероятность повышается до 5%. При идиопатической форме эпилепсии вероятность наследования может достигать 20% — по 10% от каждого родителя. Существуют редкие специфические формы эпилепсии с аутосомно-доминантным типом наследования, например аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными пароксизмами, при которой вероятность наследования значительно выше.

— Почему мужчины страдают эпилепсией чаще? Какие факторы риска здесь играют роль?

— Во-первых, это повышенный травматизм, в большей степени свойственный мужчинам. И второй фактор — алкогольная зависимость. Если кратко охарактеризовать особенности эпилепсии у мужчин, то это абсолютное преобладание симптоматических форм. В раннем детском возрасте у них чаще встречаются синдром Веста, синдром Леннокса — Гасто и симптоматические фокальные эпилепсии, в более позднем — эпилепсии посттравматического генеза.

У женщин в детском и юношеском возрасте наиболее распространенными формами являются идиопатические генерализованные эпилепсии, в частности детская абсансная эпилепсия, ювенильная миоклоническая эпилепсия (по данным К.Ю. Мухина, заболеваемость у женщин в 1,5 раза выше), симптоматические эпилепсии при синдроме Айкарди, узелковой перивентрикулярной гетеротопии — это характерно только для лиц женского пола. Кроме того, у женщин встречается специфический синдром, т. н. катамениальная эпилепсия, при которой приступы развиваются исключительно в менструальный или перименструальный период.

— Какова роль эндокринной системы, и в частности половых гормонов, в патогенезе эпилепсии?

То, что прогестерон обладает анестетическими и антиэпилептическими свойствами, было доказано еще Гансом Селье в 1941 г. Эстрадиол же, напротив, оказывает проэпилептическое действие. Антиэпилептическими свойствами обладает и тестостерон у мужчин. За последние несколько лет был проведен ряд работ по изучению взаимосвязи уровня тестостерона и течения эпилепсии у мужчин, а также фармакогормональных взаимодействий, т. е. влияния противоэпилептических препаратов и самого заболевания на уровень тестостерона и сперматогенез. Практически во всех аннотациях к противоэпилептическим препаратам указывается, что они влияют на половую функцию. И если у пациента установились доверительные отношения с врачом, он обязательно спросит об этом. Поэтому врач должен знать о вкладе самого заболевания в дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы и о влиянии противоэпилептических препаратов. Среди российских работ, посвященных данной проблеме, я могу назвать пионерское исследование Константина Юрьевича Мухина, который в 1989 г. защитил кандидатскую диссертацию о состоянии гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы при эпилепсии у лиц мужского пола. В конце 90-х г. была также защищена кандидатская диссертация Ольги Ивановны Дрепы под руководством Владимира Алексеевича Карлова по эпилепсии у мужчин в пубертатном периоде. В 2009 г. были опубликованы данные ряда исследований о влиянии противоэпилептических препаратов и эпилепсии на уровень гормонов (не только половых) у мальчиков и девочек — это работа главного детского невролога РФ из Санкт-Петербурга Валентины Ивановны Гузевой с соавторами.

— И как же влияет заболевание на уровень тестостерона и сексуальную функцию?

— В качестве примера можем рассмотреть феномен фокальной эпилепсии, т. е. эпилепсии, которая развивается из определенного участка коры головного мозга. При височной и лобной форме эпилепсии эпилептогенная зона расположена вблизи гипоталамо-гипофизарной области. И даже если эпилептические припадки клинически не развиваются, сам эпилептический очаг постоянно воздействует на гипоталамо-гипофизарную область и изменяет амплитуду и частоту выброса рилизинг- и тропных гормонов и, таким образом, оказывает влияние на всю гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось. При этом на каждом уровне системы существуют как прямые, так и обратные положительные и отрицательные связи, которые на протяжении всей этой длинной цепочки могут приводить к дисфункции. Кроме того, известно, что при височной эпилепсии после успешно проведенной операции существенно улучшается и половая функция. С другой стороны, мы знаем, что при опухолях височной доли, еще за несколько месяцев до развития клинической симптоматики, снижается половая функция. Помимо этого, подавленное настроение и депрессия, часто сопровождающие эпилепсию, также способствуют развитию половых расстройств.

Что же касается влияния противоэпилептических препаратов на половую функцию у мужчин — взаимосвязь здесь достаточно сложная. Прежде всего, следует обратить внимание на т. н. ферментоиндуцирующие препараты. Это фенобарбитал, бензонал, гексамидин, фенитоин и карбамазепин, т. е. препараты первого поколения. Они повышают метаболизм в печени, стимулируя систему цитохрома Р450, и в т. ч. ускоряют метаболизм стероидных половых гормонов. Соответственно, снижается уровень тестостерона. Но основной механизм связан с тем, что ферментоиндуцирующие препараты повышают концентрацию глобулинов, связывающих половые стероиды. В норме порядка 40—45% из них связываются с глобулинами, 53—55% — с альбуминами и 2—3% находятся в свободном состоянии. Биологически активный тестостерон включает свободную фракцию и связанный с альбуминами тестостерон. При назначении ферментоиндуцирующих препаратов повышается концентрация связывающих глобулинов. В результате возрастает количество неактивной фракции тестостерона и уменьшается свободная и связанная с альбуминами (биологически активная) фракции. Таким образом, происходит относительное снижение уровня тестостерона. Исследования, посвященные влиянию современных противоэпилептических препаратов на половую функцию, пока не проводились. А такие препараты, как ламотриджин, окскарбазепин, по данным финских исследователей, существенно не влияют на уровень тестостерона у мальчиков и молодых мужчин. Немаловажен и возрастной аспект в снижении уровня тестостерона. Например, есть интересные данные оригинального исследования Андрея Херцога с соавт., опубликованного в 2004 г., в котором принимали участие пациенты с эпилепсией и здоровые испытуемые. Был изучен уровень биологически активного тестостерона в трех возрастных категориях — от 20 до 30, от 30 до 40 и от 40 до 50 лет. Оказалось, что у пациентов в возрасте от 20 до 30 лет, страдающих эпилепсией, уровень тестостерона был в норме у 90%. А уже в возрасте от 40 до 50 лет — только у 10%. Поэтому врач-эпилептолог должен понимать, что у 9 из 10 пациентов с фокальной эпилепсией в возрасте 40 лет и старше могут быть нарушения половой функции.

— Влияет ли эпилепсия на состояние психических функций и есть ли какие-то отличия в этом плане между мужчинами и женщинами?

— Только в восприятии заболевания. В конце 90-х г. на нашей кафедре было проведено исследование А.А. Хабибовой, которое показало, что при одинаковой тяжести течения эпилепсии у мужчин и женщин уровень тревоги и депрессии у женщин был достоверно выше. Поэтому терапия эпилепсии у женщин в целом представляет большую сложность. Мы сейчас не касаемся проблем пубертатного периода, периода беременности, родоразрешения, грудного вскармливания.

Если эпилептический очаг локализуется в лимбической системе, то существенно страдает память, долговременная и кратковременная. На когнитивные функции может также влиять прием противоэпилептических препаратов. Так, многие препараты первого поколения, в т. ч. барбитураты, негативно воздействуют на когнитивные функции. А есть препараты, которые практически не оказывают такого влияния и даже могут немного активировать когнитивные функции, например леветирацетам.

— В чем заключаются особенности терапии эпилепсии у мужчин?

— Основополагающие принципы терапии эпилепсии хорошо известны: выбор препарата, контролирующего данный тип припадков и форму эпилепсии, высокая эффективность препарата и хорошая переносимость. Однако в клинической практике нужно учитывать еще ряд факторов, в частности состояние половой функции у мужчин. Безусловно, на первом месте стоит задача достичь медикаментозной ремиссии. Если мы достигаем медикаментозной ремиссии, у пациента улучшается эмоциональный фон, появляется уверенность, это тоже косвенно воздействует на половую функцию. В этом смысле желательно использовать препараты, не обладающие ферментоиндуцирующими свойствами. Врач-эпилептолог должен объяснить пациенту-мужчине, что побочные эффекты, которые указываются в инструкциях к препаратам, имеют место у небольшого процента больных, чтобы пациент не пугался. В развитии проблем мужской половой сферы гораздо большую роль играют другие причины, прежде всего сосудистые патологии: гипертоническая болезнь, атеросклероз, системные заболевания и синдромы, такие как сахарный диабет, гиперхолестеринемия. Эти заболевания являются причиной примерно 60% случаев половой дисфункции. На втором месте — патология со стороны мочеиспускательного канала и предстательной железы (около 10—12%). Оставшиеся 30% — это влияние факторов окружающей среды: питание, злоупотребление алкоголем, курение, ожирение, в т. ч. побочное действие противоэпилептических препаратов. То есть пациенту следует четко разъяснить этот момент: если существует проблема в половой сфере, вклад противоэпилептических препаратов совсем незначителен по сравнению с другими факторами. Иногда этот вклад может быть немаловажным, но никогда — ведущим. Задача врача-эпилептолога — добиться медикаментозной ремиссии, по возможности не используя ферментоиндуцирующие препараты. Если эпилепсия у мужчины сочетается с половой дисфункцией, мы добиваемся медикаментозной ремиссии и отправляем пациента к смежному специалисту — кардиологу, эндокринологу. И только после коррекции уровня холестерина, артериального давления и т. д. направляем пациента к урологу-андрологу. Если же на этом уровне нарушений нет — рассматриваем возможность перехода на другой эффективный препарат, не обладающий ферментоиндуцирующими свойствами. Хотелось бы также подчеркнуть, что простое замещение тестостероном у таких пациентов невозможно, поскольку он сразу же метаболизируется под действием ароматазы в эстрогены. Поэтому коррекцию гормонального статуса должен проводить андролог.

— В каких случаях применяются хирургические методы лечения?

— Показанием к хирургическому лечению является фармакорезистентная эпилепсия, если это фокальная форма и четко установлен один очаг, удаление которого приведет к улучшению или даже исчезновению патологии. При генерализованной эпилепсии или при многоочаговом фокальном процессе результат будет хуже: мы удалим один очаг, а другой будет активен, и приступы продолжатся. Фармакорезистентная форма встречается в 30% случаев, но из них хирургическое лечение показано и проводится фактически 8—12% больных. Основное же лечение — фармакологическое.

В настоящее время стали широко использовать стимуляционные методики, которые приравниваются к терапевтическим мероприятиям, — стимуляция nervus vagus, а также областей мозга, относящихся к эпилептическим и противоэпилептическим системам. А у детей и подростков достаточно хорошо зарекомендовал себя метод лечения кетогенной диетой.

— Что нового появилось в фармакотерапии эпилепсии за последнее время?

Читайте также:  Курение вызывает бесплодие у женщин

— Благодаря развитию фармакологии, это направление значительно продвинулось. В течение последнего года в России появилось 3 новых противоэпилептических препарата, и скоро мы ожидаем появление еще одного. Как происходит внедрение новых препаратов? Каждый противоэпилептический препарат, прошедший все стадии доклинических исследований, используется вначале при фокальной эпилепсии у взрослых в качестве дополнительного препарата к уже существующим противоэпилептическим средствам. Далее его показания расширяются, изучается эффективность у детей. На следующем этапе препарат изучается в качестве монотерапии и для лечения других форм эпилепсии. За последние 1,5 года в России внедрены такие препараты, как перампанел, который показывает высокую эффективность даже в терапии фармакорезистентной эпилепсии. Особенность его — стабильная концентрация на протяжении более чем 100 ч. Перампанел можно использовать в качестве дополнительного средства при фокальной эпилепсии начиная с 12 лет. Другой препарат — зонисамид может использоваться в качестве стартовой терапии при фокальной эпилепсии, он также имеет длительный период полувыведения и может приниматься однократно. Зонисамид входит в четверку препаратов, рекомендованных Международной противоэпилептической лигой в качестве стартовой монотерапии при фокальной эпилепсии. В этот список включены также фенитоин, карбамазепин и леветирацетам, который относится к новым ПЭП и считается одним из лучших современных противоэпилептических препаратов благодаря уникальному механизму действия, высокой эффективности, отличной переносимости. Леветирацетам показан при фокальной эпилепсии и миоклонических формах эпилепсии. Он относится к неферментоиндуцирующим препаратам, не оказывает влияния на концентрацию гормонов и на ферменты печени. 33% препарата гидроксилируется в тканях — в легких, в крови, в мышцах, не затрагивая печень, а 66% выводится в неизмененном виде. Поэтому леветирацетам можно назначать вторым и третьим препаратом в добавление к существующей терапии с уверенностью, что он окажет лечебный эффект, но не повлияет на фармакокинетику других препаратов. Некоторые из указанных препаратов имеют уже генерические аналоги, позволяющие сделать современную фармакотерапию доступной для еще большего числа пациентов. В этой связи очень важно использовать доступные и качественные генерические препараты — это один из факторов, влияющих на качество жизни пациентов с эпилепсией. Среди генериков леветирацетама, в свою очередь, заслуживает внимание Эпитерра производства израильской компании Teva, продемонстрировавшая высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с различными формами эпилепсий.

Наконец, последний препарат, появившийся в России, — эсликарбазепин. Он представляет собой производное карбамазепина, но лишен многих его побочных эффектов. В ближайшее время мы ожидаем появления еще одного противоэпилептического препарата — ретигабина, который эффективен при лечении синдрома Леннокса — Гасто. А если говорить о перспективах лечения эпилепсии, то они связаны в первую очередь с изучением генетики заболевания.

Беседовала Людмила Головина

Источник: Медицинский совет, № 10, 2015

Признаки эпилепсии у взрослых мужчин в целом такие же, как и у женщин — но при этом мужская эпилепсия обладает рядом относительностей.

Признаки эпилепсии у взрослых мужчин в целом такие же, как и у женщин – но при этом мужская эпилепсия обладает рядом особенностей. В первую очередь эпилепсия влияет на общий гормональный фон мужчины: по оценкам экспертов, около 40 % мужчин, страдающих эпилепсией, имеют низкий уровень тестостерона — гормона, стимулирующего развитие мужских половых органов и влияющего на развитие вторичных половых признаков и сперматогенез1-8. Помимо самого заболевания на гормональные изменения в организме мужчины влияют также и лечение антиэпилептическими препаратами.

Во время приема некоторых антиэпилептических препаратов уровень биологически активного тестостерона может быть ниже, чем у здоровых мужчин, что может проявляться в виде снижения общей активности, настроения, понижения либидо, изменения плотности костей, ухудшения течения эпилепсии и других проявлений. Более того, исследования показывают, что антиэпилептические препараты уменьшают количество приступов, но при этом непосредственно влияют на области мозга, которые отвечают за сексуальность2.

Безусловно, после сорока лет любой мужчина может столкнуться с проблемой, связанной с сексуальной жизнью: из-за стресса, усталости, имеющихся заболеваний, чрезмерного употребления алкоголя и других факторов половое влечение ослабевает, пропадает желание заниматься сексом. Однако существуют специфические особенности организма у мужчины, страдающего эпилепсией, которые могут спровоцировать снижение уровня тестостерона в его организме3.

Во-первых, наличие судорог может снизить количество тестостерона в организме. С высокой долей вероятности причиной дисфункции со стороны мужской половой сферы может стать медиальная височная эпилепсия4. Сами судороги могут помешать половому акту, если припадок случился в момент его совершения.

Во-вторых, некоторые антиэпилептические препараты влияют на функцию печени, что может послужить причиной снижения общего уровня тестостерона в организме. Необходимо учитывать, что не все антиэпилептические препараты одинаково влияют на гормональный фон мужчины: одни препараты в большей степени вызывают неблагоприятные гормональные эффекты во время приема, другие — в меньшей. Более того, в зависимости от индивидуальных особенностей организма влияние того или иного препарата на уровень тестостерона будет различным. Для того чтобы найти баланс между эффективным лечением эпилепсии, снижением количества и уменьшением продолжительности приступов и поддержанием нормального гормонального фона, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и врачом-эндокринологом.5

Для большинства мужчин решение проблем сексуальной жизни становится первостепенной задачей. Если мужчина болен эпилепсией, варианты лечения дисфункции половой сферы может подсказать семейный доктор, специализирующийся на проблеме. В данном вопросе врач может выявить как эмоциональную составляющую, так и физический аспект проблемы. Если на проблемы с потенцией повлияла эпилепсия у мужчины, исправить ситуацию поможет лечащий врач-эпилептолог.

Корректировка лечения в такой ситуации может помочь улучшить контроль над приступами либо посредством изменения дозы принимаемых антиэпилептических препаратов, либо посредством переключения на препараты с другими действующими веществами.

Кроме того, у мужчин, страдающих эпилепсией, могут возникать проблемы с фертильностью (способностью к зачатию). Некоторые исследования подтверждают, что такие проблемы с большей вероятностью могут возникать у больного эпилепсией, чем у здорового мужчины. На количество и качество семенной жидкости также могут влиять антиэпилептические препараты. В случае если выбранный препарат во время своего приема оказывает сильное влияние на качество жизни пациента (посредством воздействия на сексуальную жизнь и фертильность), врач может принять решение о корректировке дозы или замене препарата на другой. С возрастом проблемы либидо и фертильности отступают на второй план, что улучшает качество жизни человека. Кроме того, может снизиться и частота припадков, так как изменяется гормональный фон, что влияет на течение болезни6.

Симптомы эпилепсии у взрослых мужчин разнообразны, они могут влиять на различные сферы жизни, помимо вышеперечисленных проблем заболевание может сопровождаться снижением плотности костной ткани. Для диагностики необходимо обратиться к специалисту, который в случае обнаружения проблемы может прописать увеличение потребления кальция и витамина D7.

Безусловно, помимо физиологических проблем, сопровождающих эпилепсию, мужчина может столкнуться и с необходимостью изменить свой образ жизни. Так, например, вождение автомобиля должно быть полностью исключено (согласно законодательству РФ, эпилепсия является абсолютным противопоказанием для вождения транспортного средства8). Это может повлиять на выбор профессии. Кроме того, выбор профессии может сопровождаться и другими ограничениями: больной эпилепсией, например, не сможет стать пилотом или заниматься высотными работами.

Эпилепсия — это неврологическое расстройство, характеризующееся появлением судорог, которые возникают как следствие сбоя в электрической активности мозга — нейроны перестают нормально проводить импульсы. Нарушения работы мозга проявляются рядом симптомов: некоторые пациенты впадают в ступор (неподвижно смотрят в пространство), некоторые подергиваются в судорогах, а другие теряют сознание.

Врачи до сих пор точно не знают, что именно вызывает эпилепсию. В одних случаях это врожденная дисфункция мозга. В других — следствие воздействия на головной мозг опухоли, инсульта, токсических веществ или травмы головы. В медицине выделяют множество различных видов эпилепсии и различных видов судорог. Иногда проявления эпилепсии безвредны и едва заметны, во многих же случаях они могут быть опасными для жизни.

Для уточнения диагноза следует исключить другие состояния, при которых возможно развитие подобных симптомов (например, потеря сознания), а также учесть наличие каких-либо непосредственных причин их возникновения (высокая температура, интоксикация). Подтверждение диагноза осуществляется с помощью метода электроэнцефалографии.

Вылечиться от эпилепсии невозможно, но при условии соответствующего лечения эпилептические припадки не возвращаются в 70% случаев. Кроме медикаментозного лечения возможно также проведение оперативного вмешательства (если эпилепсия стала следствием травмы или опухоли), нейростимуляция, соблюдение лечебной диеты. Некоторые эпилептические синдромы не рецидивируют на протяжении жизни. А у значительной части больных удается достичь отмены постоянного приема лекарственных препаратов без возобновления приступов.

Поскольку эпилепсия — это заболевание, характеризующееся нарушением работы головного мозга, то понятно, что она влияет и на другие органы и системы человеческого организма.

Сердечно-сосудистая система

Приступы могут нарушать нормальный ритм работы сердца, заставляя «мотор» человека биться слишком медленно, очень быстро или беспорядочно. Это называется аритмией. Неравномерное сердцебиение может быть потенциально опасным для жизни симптомом. Эксперты считают, что некоторые случаи внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP) вызваны именно нарушением сердечного ритма.

Поражение кровеносных сосудов в головном мозге (например, вследствие инсульта или кровоизлияния другой природы) тоже может вызвать эпилепсию. Мозгу нужна богатая кислородом кровь, чтобы нормально функционировать. А если этого не происходит, то его работа нарушается.

Репродуктивная система

Хотя большинство людей с эпилепсией могут иметь детей, при таком диагнозе высоко вероятны гормональные изменения, которые способны повлиять на репродуктивную функцию как у мужчин, так и у женщин. Проблемы с зачатием в два-три раза чаще встречаются у людей с эпилепсией, чем у людей без этого неврологического расстройства.

Эпилепсия может повлиять на регулярность менструального цикла у женщин, вплоть до развития аменореи. Поликистозная болезнь яичников (PCOD) — наиболее распространенная причина бесплодия — чаще встречается у женщин с эпилепсией. Эпилепсия и лекарства для ее лечения также могут снизить либидо женщины.

Приблизительно у 40% мужчин с эпилепсией наблюдается низкий уровень тестостерона — гормона, ответственного за сексуальную активность и выработку спермы. Препараты для лечения эпилепсии также могут ослабить сексуальное влечение у мужчин и отрицательно повлиять на количество спермы.

Эпилепсия, естественно, влияет и на протекание беременности, осложняя ее. Например, некоторые женщины, ожидающие ребенка, испытывают больше приступов. Эпилептические припадки могут увеличить риск падений, а также выкидыша и преждевременных родов. Лекарства для терапии при эпилепсии предотвращают развитие серьезных приступов, но некоторые из этих препаратов связаны с повышенным риском врожденных дефектов плода во время беременности.

Дыхательная система

Вегетативная нервная система регулирует работу дыхательной системы. А приступы эпилепсии могут нарушить эту функцию вплоть до полной остановки дыхания. Кислородное голодание во время судорог способно привести даже к внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP).

Нервная система

Нарушение электрической активности в центральной нервной системе при эпилепсии вызывает судороги. Причем страдают и произвольные, и непроизвольные функции.

Вегетативная нервная система регулирует функции, которые не находятся под контролем человека (например, дыхание, сердцебиение и пищеварение).

Эпилептические приступы могут вызвать такие нарушения в работе вегетативной нервной системы, как:

  • повышенное сердцебиение;
  • медленное, быстрое или нерегулярное сердцебиение;
  • паузы в дыхании;
  • повышенная потливость;
  • потеря сознания.

Мышечная система

Мускулы, которые позволяют человеку ходить, прыгать и поднимать предметы, тоже находятся под контролем нервной системы. Во время некоторых видов приступов мышцы могут либо обмякнуть, расслабившись, либо напрячься до предела, что случается гораздо чаще.

Тонические приступы заставляют мышцы напрягаться и судорожно подергиваться в общих или одиночных конвульсиях.

Атонические приступы вызывают внезапную потерю мышечного тонуса и обмяклость всего тела, что также чревато травмами.

Опорно-двигательная система

Эпилепсия сама по себе не влияет на кости, но лекарства, которые принимаются для ее лечения, могут ослабить скелет. Потеря костной массы приводит к остеопорозу и повышенному риску переломов, что очень опасно при падении во время приступа.

Пищеварительная система

Приступы могут влиять на движение пищи через желудочно-кишечный тракт, вызывая такие симптомы, как:

  • боль в животе;
  • тошнота и рвота;
  • остановки дыхания;
  • расстройство желудка;
  • неконтролируемая дефекация.

Итак, эпилепсия может влиять практически на все системы организма. Припадки и страх их появления вызывают нарушения и в эмоциональной сфере — страх и беспокойство.

Прием лекарств и хирургическое лечение помогают контролировать судороги, но наилучшие результаты будут, если постановка диагноза и лечение произойдут как можно раньше.

Эпилепсия повышает риск женского бесплодия, считают эксперты из Индии. При этом ключевую роль в развитии проблемы могут играть противоэпилептические препараты.

В недавнем исследовании индийских ученых, занимавшихся проблемами бесплодия, приняли участие 375 женщин, больных эпилепсией, планировавших завести ребенка. Средний возраст участниц к началу эксперимента составлял 26 лет. За 10 лет исследования 62% женщин забеременели. Риск бесплодия у женщин с эпилепсией оказался повышен в два раза в сравнении со здоровыми женщинами. Пациентки, принимающие три и более противоэпилептических препарата, в 18 раз чаще не могут зачать ребенка, чем те, кто не пользуется этими лекарствами. Среди женщин, принимающих два препарата, трудности с зачатием испытывали 41%, а среди принимавших один препарат – 32%.

«Возможно, дело в негативном влиянии принимаемых лекарств. Или же, прием нескольких препаратов ассоциируется с более тяжелой формой заболевания», – рассказывают ученые. В частности, лекарство фенобарбитал значительно повышает риск бесплодия, а вальпроат и другие лекарства практически никак с бесплодием не связаны. По мнению ученых, некоторые препараты влияют на метаболизм гормонов в женском организме. Также, пациенты с тяжелой формой эпилепсии чаще сталкиваются с когнитивными проблемами, снижением полового влечения и тд., а это не может не влиять на способность к оплодотворению.

Новые данные должны учитываться при консультировании женщин, больных эпилепсией, считают ученые.

Исследования показали, что жертвы грабежей и нападений впоследствии страдают постоянным чувством паранойи – а это может отрицательно повлиять на их отношения с другими людьми.

Отсутствие интереса к сексу – проблема многих женщин. К сожалению, в отличие от мужчин, у которых есть виагра, для женщин не разработаны лекарства, повышающие либидо. К тому же, часто женщины стесняются говорить о своих проблемах.

Французская модель и актриса, принявшая участие в кампании по борьбе с анорексией, скончалась в возрасте 28 лет. Фотографии и баннеры с изображением обнаженной Изабель Каро, вызывают отвращение не только к диетам, но и к модельному бизнесу.

Исследователи советуют супружеским парам не расстраиваться в том случае, если заранее запланированный «грандиозный романтический уикэнд» из-за плотного рабочего графика не состоялся.

Для того, чтобы доставлять истинное наслаждение, секс не должен быть лишен спонтанности, считают эксперты. Они предлагают последовать трем советам, которые вознесут вас на вершину блаженства.

Щитовидная железа – центр обмена веществ, и если она не справляется со своими «обязанностями», это обязательно скажется на нашем самочувствии. Существует много симптомов, указывающих на проблемы со щитовидной железой…

Как это ни странно звучит, но ночное освещение… приводит к набору избыточного веса. Об этом заявили ученые из США – страны, где ожирение приобрело масштабы эпидемии.

Ничто не может омрачить супружескую жизнь так, как рутина и серые будни. Чтобы вернуть романтику и разнообразить ваши отношения, эксперты из Университета штата Огайо в США (Ohio State University, USA) рекомендуют:

Донорская сперма пользуется большим спросом во всем мире! Тщательный отбор помогает выбрать наилучшие образцы для лечения пар от бесплодия или помощи в зачатии лесбийским парам.

Во многих развитых странах отмечается снижение уровня деторождения, и частично в этом можно винить проблемы с репродуктивной функцией, с которыми сталкиваются не только женщины, но и мужчины.

Эпилепсия Для клиницистов, проводящих лечение пациентов с эпилепсией, проблемой могут быть сложные, разнонаправленные взаимодействия между гормонами, эпилептическими приступами и лекарственными средствами, принимаемыми для контроля над ними. Многие гормоны действуют как нейростероиды, изменяя возбудимость головного мозга посредством прямого воздействия на сайты связывания. Следовательно, изменения уровня эндогенных или экзогенных гормонов могут воздействовать на развитие эпилептических приступов напрямую, а также опосредованно — путем фармакокинетического влияния, которое изменяет концентрацию антиэпилептических препаратов (АЭП). Лежащие в основе развития эпилепсии структурные и патофизиологические изменения головного мозга, а также метаболическая активность АЭП могут неблагоприятно влиять на функционирование гипоталамуса и гонад. Количество информации об этих сложных взаимодействиях возросло и в настоящее время эти знания могут быть включены в разработку эффективных подходов к лечению эпилепсии у мужчин и женщин.

Читайте также:  Народные рецепты при женском бесплодии

Неврологами давно принято, что гормоны различными путями участвуют в проявлениях эпилепсии и в ее лечении АЭП. Например, определение повышенной концентрации пролактина в сыворотке крови после события, напоминающего эпилептический приступ, используется при проведении дифференциальной диагностики эпилептического приступа и неэпилептического события. Кроме того, лечение инфантильных спазмов при помощи адренокортикотропного гормона является стандартным подходом. Эти относительно распространенные варианты обычно не воспринимаются как часть нейроэндокринологии, но они ясно подтверждают наличие связи между нейростероидными гормонами и эпилепсией.

Динамическая роль гормонов при эпилепсии разноплановая, с вовлечением множества факторов. В этой статье описаны результаты основных исследований по изучению нейростероидов в контексте эпилепсии, нарушению гипоталамической гормональной регуляции при эпилепсии, а также влиянию АЭП на гормоны репродуктивной системы. На рис. 1 представлены гипоталамо-гипофизарная ось у женщин и мужчин, в том числе гормоны, имеющие отношение к тематике этой статьи. Обсуждены относящиеся к вопросу клинические варианты, в том числе катамениальная эпилепсия (приступы, связанные с менструальным циклом), синдром поликистозных яичников (СПКЯ), проблемы фертильности, перименопаузального и менопаузального периодов. Варианты тактики ведения пациентов предложены с учетом результатов, представленных в следующих разделах.

Гипоталамо-гипофизарная ось у женщин и мужчин

Рисунок 1. Гипоталамо-гипофизарная ось у женщин и мужчин.
Гормоны, имеющие отношение к тематике данной статьи, показаны у женщин (А) и мужчин (В).
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.
ЛГ – лютеинизирующий гормон.
ГнРГ – гонадотропин-рилизинг гормон.

Нейростероиды представляют собой молекулы стероидов, которые оказывают модулирующее воздействие на возбудимость головного мозга и, следовательно, могут влиять на развитие приступов. Эстроген и прогестерон, основные половые гормоны женщин, влияют на нейрональную возбудимость. Сложное воздействие эстрогена на нервную возбудимость осуществляется посредством двух механизмов. К первому относят негеномное воздействие с коротким латентным периодом, которое предположительно опосредуется через мембрану нейронов. Например, после воздействия 17β-эстрадиола на клетку гиппокампа при помощи метода локальной фиксации потенциала в конфигурации «whole cell» (Метод локальной фиксации потенциала (patch-clamp technique) – электрофизиологический метод локальной фиксации потенциала, используемый для изучения клеток, клеточных мембран, ионных каналов и, иногда, изолированных органелл; существуют различные модификации и конфигурации метода. Если по условиям эксперимента необходимо менять состав внеклеточной среды, используют конфигурацию «whole cell» («целая клетка»). В этом случае пипетку не отводят от клетки, а подают в нее отрицательное давление и таким образом разрушают изолированный фрагмент мембраны, при этом сохраняются клеточные структуры и регуляторные механизмы.) было выявлено усиление каинат-индуцированных токов. Такое воздействие имеет быстрое начало, является обратимым и дозозависимым, что соответствует мембранному эффекту. Ко второму, более тщательно изученному механизму, относят геномное воздействие с длительным (часы и дни) латентным периодом. Как и другие стероидные гормоны, эстроген пассивно проникает в клетку, где связывается с рецептором эстрогена и активирует его; рецептор представляет собой димерный ядерный белок, который связан с ДНК и контролирует генную экспрессию. После связывания эстрогена с рецептором этот комплекс образует фактор транскрипции, который связывается с гормон-чувствительными элементами генов и модифицирует клеточные ответные реакции. Примером этого воздействия служит эстрадиол-индуцированное повышение плотности сайтов связывания агонистов на NMDA-рецепторном комплексе (N-methyl-D-aspartate — N-метил-D-аспартат) в клетках гиппокампа, которое может быть зарегистрировано спустя 2 дня после начала лечения эстрадиолом. Давно было высказано предположение, что эстроген обладает проконвульсивными свойствами, но это влияние может быть более сложным, зависит от дозы, пути и кратности введения (однократного или длительного), природного гормонального фона и вида эстрогена. В целом в пределах физиологических концентраций эстроген, по-видимому, не является сильным проконвульсантом. Женщины с эпилепсией, однако, могут быть чувствительны к нейрофизиологическому проконвульсивному эффекту этого гормона в период стремительного эстрогенового пика, связанного с овуляцией.

При этом прогестерон, очевидно, способствует торможению нервной системы, в основном за счет воздействия его редуцированного метаболита аллопрегнанолона, который выступает положительным аллостерическим модулятором проводимости через ГАМК-ергические каналы. При исследовании на экспериментальных моделях установлено, что циклическое повышение и снижение концентрации прогестерона и аллопрегнанолона предсказуемо изменяло предрасположенность к развитию приступов, хотя неизвестно, объясняется ли полностью обострение катамениальных приступов этим циклическим гормональным влиянием.

Воздействие аллопрегнанолона на проводимость ГАМК-ергических каналов подчинено механизму обратной связи в пределах ГАМКА-рецептора. Компоненты субъединицы ГАМКA-рецептора подвергаются компенсаторным перестройкам в ответ на изменения эндогенных нейростероидов и при применении медикаментозных средств, оказывающих модулирующее влияние на ГАМКА-рецепторы, например, бензодиазепинов. Длительное воздействие аллопрегналона на крыс провоцирует усиление экспрессии α4-субъединицы ГАМКА-рецептора в гиппокампе, что приводит к снижению чувствительности ГАМКА— рецепторов к бензодиазепинам.

Другой основной половой гормон — тестостерон — также является нейростероидом. Тестостерон имеет два основных класса биологически активных метаболитов, оказывающих противоположное действие на нервную возбудимость: эстрогены, которые образуются под воздействием ароматазы, фермента системы цитохрома Р450, и 5α-редуцированные андрогены. Ароматаза и 5α-редуктаза экспрессируются в нескольких системах органов, в том числе и в головном мозге. 5α-Редуцированные андрогены оказывают преимущественно антиконвульсантный эффект, частично из-за их способности выступать в качестве субстратов для биосинтеза 5α-андростан- Зα-диола (5α-androstane-3α-diol — 3α-DIOL). Эта молекула структурно сходна с аллопрегнанолоном, образуется через сходный метаболический путь при помощи редукции и модулирует активность ГАМКА— рецептора таким же способом. Зα-DIOL синтезируется на периферии — в предстательной железе, печени и коже, а также глиальными клетками de novo в головном мозге. Установлено, что Зα-DIOL действует в зависимости от дозы как антиконвульсант при приступах у мышей, вызванных введением антагонистов ГАМКА-рецепторов — пентилентетразола, пикротоксина и сложного эфира (3-карболина. При изучении пентилентетразоловой модели приступов метаболит Зα-DIOL продемонстрировал мощный антиконвульсантный эффект. Потенциальная значимость Зα-DIOL для осуществления антиконвульсантного действия циркулирующих андрогенов была обнаружена на мышах с нокаутом гена 5α-редуктазы, у которых тестостерон не оказывал защитного влияния против приступов. Два других метаболита эндогенного тестостерона — андростерон и этиохоланолон, которые содержатся в довольно высоких концентрациях у мужчин, также обладают антиконвульсантными нейростеройдными свойствами. Оба метаболита продемонстрировали защитное действие против приступов у взрослых мышей мужского пола разной выраженности и в разных моделях, в том числе при воздействии 6 Гц электрической стимуляции, введении пентилентетразола, пилокарпина, 4-аминопиридина, по данным теста максимального электрошока, а также результатов исследования препаратов среза гиппокампа.

У женщин с эпилепсией отмечаются повышенные показатели развития СПКЯ и бесплодия, снижение либидо, а также раннее наступление менопаузы. Эпилепсия сама по себе действует как дезинтегратор работы эндокринной системы и приводит к развитию гипоталамической дисфункции, что в свою очередь, как правило, оказывает противоположное влияние на концентрацию андрогенов у мужчин и женщин — то есть у мужчин активность андрогенов снижается, а у женщин — повышается. Влияние эпилепсии на центральную репродуктивную деятельность сочетается с метаболическими нарушениями, вызванными воздействием АЭП на те половые гормоны, которые имеются и у мужчин и у женщин.

Области лимбической коры, в частности миндалевидное тело, имеют обширные реципрокные связи с гипоталамусом и могут оказывать модулирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (рис. 1). У женщин и мужчин с эпилепсией наблюдается нарушение высвобождения гормонов гипофиза. Нарушение высвобождения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) развивается вслед за дисфункцией клеток гипоталамуса, продуцирующих гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ). ГнРГ, вырабатываемый небольшим количеством клеток, расположенных преимущественно в преоптической области гипоталамуса, контролирует активность гонад посредством секреции пульсирующего типа и стимуляции высвобождения гормонов гипофиза.

Популяция ГнРГ-продуцирующих клеток уязвима к повреждению во время приступов. У крыс женского пола с приступами, индуцированными введением каиновой кислоты в миндалевидное тело, была отмечена ипсилатеральная потеря ГнРГ-окрашенных волокон в гипоталамусе. Латерализация височной эпилепсии, по-видимому, связана с определенными типами дисфункции половой системы. В ходе обследования 30 женщин со сложными парциальными приступами, у которых эпилептиформные разряды регистрировались в височных долях унилатерально, и были доказательства эндокринных нарушений репродуктивной системы, левосторонние разряды сочетались с СПКЯ, а правосторонние — с гипогонадотропным гипогонадизмом. Согласно определению последнее представляет собой эндокринопатию репродуктивной системы центрального (гипоталамического или гипофизарного) происхождения.

Как правило, АЭП, которые индуцируют печеночные ферменты метаболизма, известны как фермент-индуцирующие АЭП, и оказывают непосредственное влияние на изменение уровня половых гормонов (рамка 1). Они также индуцируют выработку глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), которые снижают концентрацию биологически активных (свободных) половых гормонов в сыворотке крови. Сообщалось о существенном повышении уровня ГСПГ у мужчин с фокальной эпилепсией, получавших карбамазепин и фенитоин, по сравнению с получавшими ламотриджин и здоровыми лицами группы контроля. Снижение уровня свободного тестостерона было отмечено у мужчин, принимающих карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин и вальпроаты, и у лиц с парциальной эпилепсией, которым не проводили лечение.

Рамка 1. Описанные в литературе взаимодействия антиэпилептических препаратов и эндогенных или экзогенных стероидных половых гормонов

Антиэпилептические препараты, которые снижают концентрацию стероидных половых гормонов:

— Фенобарбитал
— Фенитоин
— Карбамазепин
— Примидон
— Топирамат
— Окскарбазепин
— Руфинамид
— Вальпроаты (сообщалось о снижении уровня свободного тестостерона у мужчин, принимающих вальпроаты, и о повышении концентрации андрогенов у женщин, принимающих вальпроаты)
— Клобазам

Антиэпилептические препараты, которые незначительно снижают концентрацию стероидных половых гормонов:

— Этосуксимид
— Габапентин
— Вальпроаты
— Ламотриджин
— Леветирацетам (есть сведения о повышении концентрации тестостерона у мужчин после начала приема леветирацетама)
— Зонисамид
— Прегабалин
— Лакосамид
— Ретигабин

Прием вальпроатов обычно связан с повышением концентрации тестостерона. Сообщалось, что эти препараты индуцируют синтез андрогенов в яичниках. Предложено несколько механизмов ингибирования, вносящих свой вклад в такое действие, и они могут иметь значение как для мужчин, так и для женщин: прямое ингибирование изоферментов 2С9 и 2С19 цитохрома Р450, которые метаболизируют образование андростендиона из тестостерона; ингибирование ароматазы, которая превращает тестостерон в эстрадиол; и ингибирование эпоксидгидролазы, которая также может выступать как фермент, опосредующий превращение тестостерона в эстроген, как было показано при культивации зернистых клетках яичника человека. У женщин такая ингибиторная активность вальпроатов оказывает отчетливо неблагоприятное влияние на репродуктивную систему. В норме зернистые клетки секретируют тестостерон и окружают фолликул яичника, когда он созревает для овуляции. Эти клетки продуцируют постепенно возрастающее количество эстрогена путем ферментативного превращения его из тестостерона до достижения пика концентрации эстрогена, связанного с овуляцией. Фолликул сам по себе является объектом для стимуляции ФСГ, который обеспечивает развитие фолликула. Ферментативное ингибирование нормальной продукции гормонов яичником приводит к формированию незрелого, неовулирующего фолликула, который секретирует тестостерон. Этот механизм может объяснить, как вальпроаты приводят к развитию состояния гиперандрогении, а также отсутствию овуляции и формированию кист яичников. Воздействие вальпроатов при их пероральном введении крысам мужского и женского пола приводило к изменению морфологии гонад: у крыс женского пола формировались кисты яичников, а у мужского — возникала атрофия яичек. У животных обоего пола прием вальпроатов был связан со снижением концентрации эстрогена, неизменным уровнем тестостерона, а также повышенным уровнем ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Центральное и периферическое ингибирование ароматазы может объяснить такое влияние.

Lofgren et а1. сообщили о снижении концентрации общего тестостерона и индекса свободных андрогенов (100хконцентрация тестостерона/концентрация ГСПГ) у женщин с эпилепсией, которые принимали карбамазепин или окскарбазепин. Однако АЭП, которые не являются индукторами метаболических ферментов печени, оказывают незначительное влияние на андрогены. Lossius et а1. пришли к выводу, что влияние фермент-индуцирующих АЭП является обратимым: после отмены карбамазепина концентрация общего тестостерона и индекс свободных андрогенов статистически значимо повысились и у мужчин, и у женщин. Кроме того, после прекращения приема карбамазепина уровни 17β-эстрадиола и прогестерона статистически значимо повысились у мужчин, но не у женщин.

Прием леветирацетама, который связывается с рецептором SV2А, представленном в головном мозге, в тканях гонад и эндокринной системы, был связан с повышением уровня общего тестостерона у мужчин при оценке спустя 1 мес после начала лечения.

Концентрации ЛГ и ФСГ не изменялись, что указывает на прямое воздействие на гонады. По результатам поперечного исследования с участием мужчин и женщин с эпилепсией не было выявлено различий в уровнях гормонов репродуктивной системы между группами, принимающими карбамазепин, ламотриджин и леветирацетам. Однако у принимающих карбамазепин были ниже индекс свободных андрогенов и уровень дегидроэпиандростерон-сульфата, а также повышен уровень глобулина, связывающего стероидные гормоны, ФСГ и ЛГ, по сравнению с показателями у принимавших другие лекарственные средства. Тем не менее результаты этих двух исследований не столь противоречивы, как представляется: в более раннем исследовании оценивали изменения с течением времени после начала лечения леветирацетамом, а в проведенном позднее концентрацию определяли у каждого пациента только один раз.

Кластеры приступов, коррелирующие с началом менструации, определяются как катамениальные; этот термин произошел от греческого слова katamenios, что означает ежемесячный. Сэр Charles Locock в 1857 г. впервые описал приступы, связанные с менструальным циклом. Есть сведения об обострении приступов в менструальный период в связи с колебаниями концентрации эндогенных гормонов приблизительно у 70% женщин с эпилепсией, но может быть затруднительно установить связь между менструацией и приступами, поскольку приступы носят кластерный характер у многих пациентов, как у мужчин, так и у женщин, без ассоциации с менструальным циклом.

В среднем менструальный цикл составляет 28 дней (варьирует от 24 до 35 дней), при этом первый его день соответствует первому дню менструации, а овуляция приходится на 14-й день. В менструальном цикле выделяют две фазы: фолликулярную (1—14-й день) и лютеиновую (15-28-й). В фолликулярную фазу фолликулы в яичнике растут, и доминантный фолликул с наибольшим количеством фолликулярных рецепторов становится овуляторным фолликулом, содержащим ооцит. На 14-й день ооцит высвобождается (овуляция) и недоминантные фолликулы подвергаются обратному развитию. В лютеиновую фазу доминантный фолликул формирует желтое тело, продуцирующее прогестерон. На рис. 2 показаны колебания эстрадиола и прогестерона в период нормального менструального цикла, а также при ановуляторном менструальном цикле с нарушением лютеиновой фазы. Представлены колебания уровня гормонов, имеющие наибольшее значение для обострения катамениальных приступов: начало быстрого нарастания концентрации эстрогена на 13-й день, которое инициирует овуляцию, и быстрое снижение концентрации прогестерона, а затем и эстрогена к 26-28-му дню, как раз перед началом менструального кровотечения.

Паттерны катамениальной эпилепсии

Рисунок 2. Паттерны катамениальной эпилепсии
(А) Нормальный цикл. Паттерны С1 и С2 связаны с обострением приступов во второй половине цикла (14-28-й день) после нормальной овуляции.
(В) Цикл с нарушением лютеиновой фазы. Паттерн С3 связан с обострением в период недостаточности лютеиновой фазы, при этом за первый день принят первый день менструального цикла, а овуляция приходится на 14-й день.
С (catamenial seizure pattern) – паттерн катамениального приступа.
F (follicular phase) – фолликулярная фаза.
О (periovulatory) – периовуляторный период.
L (luteal phase) – лютеиновая фаза.
М (perimenstrual) – перименструальный период.

Нарушение регуляции секреции ФСГ приводит к недостаточному развитию фолликула и, следовательно, к плохому функционированию желтого тела, что является нарушением, известным как недостаточность лютеиновой фазы, и связано с отсутствием овуляции. Недостаточное развитие желтого тела обусловливает низкую продукцию прогестерона в период лютеиновой фазы, тогда как продукция эстрогена остается полноценной, что нарушает равновесие между возбуждающим и тормозным влиянием этих гормонов на нервную систему (см. рис. 2). Таким образом, к влиянию нейростероидов, приводящему к усилению предрасположенности к развитию приступов при катамениальной эпилепсии, относят: отсутствие перед менструацией антиконвульсантного эффекта нейростероидов, опосредованного путем их взаимодействия с ГАМКА-рецепторами; изменения субъединиц ГАМКА-рецепторов и последующие нарушения нейронального ингибирования; внезапный пик эстрогенов за день до овуляции; повышенная частота ановуляторных циклов вследствие нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и, как следствие, прогестероновой недостаточности в лютеиновую фазу. Согласно последней усовершенствованной модели катамениальной эпилепсии (использовали мышей женского пола с киндлингом (Киндлинг (англ. Kindling – зажигание, возгорание) – стойкое изменение функционального состояния (возбудимости) отдельных зон головного мозга, возникающее в результате их постоянной подпороговой стумуляции) гиппокампа) первые два из этих механизмов являются основными в развитии катамениальных приступов: недостаток прогестерона перед менструацией в сочетании с невосприимчивостью ГАМКА-рецепторов к нейростероидам вследствие измененного строения субъединицы в менструальную фазу (предменструальную у женщин) привел к усилению приступов.

Хотя термин «катамениальная эпилепсия» не указывает на тип приступов, локализацию или эпилептический синдром, чаще всего катамениальный паттерн наблюдается при фокальной эпилепсии. Предположительная заболеваемость катамениальной эпилепсией широко варьирует в зависимости от диагностических критериев, которые используют исследователи. Например, если катамениальную эпилепсию определять в случаях, когда 75% приступов приходится на промежуток между 24-м днем одного цикла и 6-м днем следующего, то ее можно диагностировать приблизительно у 12,5% женщин с эпилепсией. Однако, когда Herzog et al. статистически выделили паттерны развития приступов в период менструального цикла, было выявлено последовательное удвоение частоты приступов в течение трех определенных частей менструального цикла (рамка 2), и приблизительно одну треть женщин с фокальной эпилепсией включили в группу с катамениальными приступами. Описание паттернов приступов представлено в рамке 2, а биологическое обоснование с учетом колебаний гормонов в течение менструального цикла — на рис. 2.

Перименструальный паттерн

Перименструальный паттерн (С1) определяется как максимальная частота приступов в фазу менструации (период с 25-го дня одного цикла до 3-го дня следующего), которая коррелирует с недостатком прогестерона и является одним из наиболее часто встречаемых паттернов

Периовуляторный паттерн

Периовуляторный паттерн (С2) является вторым по распространенности паттерном, характеризуется максимальной частотой приступов в период овуляторной фазы (10-15-й день) и коррелирует с резким повышением концентрации эстрогена

Лютеиновый паттерн

Лютеиновый паттерн (СЗ) характеризуется максимальной частотой приступов в период овуляции, середине лютеиновой фазы и в менструальной фазе (10-й день одного цикла — 3-й день следующего цикла) по сравнению с частотой в середине фолликулярной фазы (3-10-й день) у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы цикла; это третий, наиболее часто встречающийся паттерн, который коррелирует с низкой концентрацией прогестерона, обнаруженной при ановуляторных циклах

Наличие трех превалирующих паттернов катамениальных приступов — перименструального (С1), периовуляторного (С2) и лютеинового (СЗ) — было подтверждено в многочисленных исследованиях. В одном из сообщений описаны паттерны катамениальных приступов, коррелирующие с пониженным уровнем прогестерона. Напротив, результаты другого исследования указывали на изменения концентрации эстрогена в качестве индикатора катамениального паттерна с незначительными изменениями уровня прогестерона между изучаемыми группами. Результаты других исследований указывают на роль гормонов, которые участвуют в развитии у женщин с эпилепсией приступов и циклических паттернов приступов, в том числе описан риск развития приступов, привнесенный ановуляторными циклами. Таким образом, циклические колебания уровня как эстрогена, так и прогестерона связаны с паттернами развития приступов при катамениальной эпилепсии.

Помимо влияния нейростероидов на развитие катамениальных приступов также на протяжении менструального цикла могут наблюдаться колебания концентрации АЭП. Существует фармакокинетический механизм, который может потенциально связывать уровень гормонов на протяжении менструального цикла с концентрацией АЭП. Так, высокие показатели циркулирующего эстрогена в лютеиновую фазу могут индуцировать печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме АЭП, и таким образом снижать концентрацию циркулирующих АЭП перед менструацией, что потенциально способствует обвалу приступов. Rosciszewska et al. сообщили, что у женщин с катамениальными приступами уровень фенитоина на 28-й день цикла был статистически значимо ниже, чем у женщин без циклических обострений. Однако концентрация фенобарбитала статистически значимо не изменялась. Тем не менее по результатам обследования женщин с катамениальной эпилепсией связь между уровнями эстрадиола и прогестерона и концентрацией АЭП в сыворотке крови отсутствовала. Авторы предположили, что обострение катамениальных приступов не зависит от концентрации АЭП и более тесно связано с прогнозируемыми циклическими колебаниями уровня гормонов. По результатам одного исследования установлено, что уровень ламотриджина оставался неизменным на протяжении менструального цикла, хотя в другом — сообщалось о его снижении на 31% в середине лютеиновой фазы, при этом уровень вальпроатов не изменялся на протяжении всего цикла. Таким образом, доказательства не свидетельствуют в поддержку того, что изменения концентрации АЭП вносят существенный вклад в обострение катамениальных приступов, но при этом достоверно установлено существование независимого влияния нейростероидов.

Проводилась оценка большинства вмешательств при изучении предменструального паттерна приступов (С1) (см. рамку 2) — наиболее частого типа катамениального обострения. Женщинам с регулярным менструальным циклом показаны такие вмешательства, поскольку лекарственные средства необходимо принимать в определенные дни после наступления менструального кровотечения (рис. 3). Лечение обычно начинают во второй половине цикла (14-26-й день) в зависимости от индивидуального паттерна приступов и продолжительности менструального цикла, помня о том, что лютеиновая фаза длится 14 дней.

Алгоритм лечения катамениальных приступов при выявлении паттерна С1

Рисунок 3. Алгоритм лечения катамениальных приступов при выявлении паттерна С1
Большинство существующих способов лечения применяются для лечения фокальных приступов у женщин с регулярной менструацией. С1 уровень 3 – повышение частоты приступов в три раза и более в период с 25-го дня одного цикла до 3-го дня следующего по сравнению с другими днями цикла.
АЭП – антиэпилептические препараты.
В/м – внутримышечно.
* — если менструация начинается с 26-го дня, начинают снижать дозу в этот же день в соответствии с такой же схемой снижения.
+ — метод широко применяется, но не подтвержден данными рандомизированных контролируемых испытаний.
++ — повышенный риск развития остеопороза и медленное возобновление нормальной фертильности.

Ацетазоламид используют для лечения катамениальной эпилепсии на протяжении 50 лет, хотя такое его применение не оценивали в ходе рандомизированных испытаний. Есть сообщения о его эффективности при назначении в дозе 250-500 мг/сут за 3-7 дней до начала менструации.

Бензодиазепины преимущественно используют для купирования кластеров приступов, но их назначают периодически из-за риска развития зависимости и резистентности при длительном применении. Клобазам является единственным препаратом группы бензодиазепинов, применение которого при катамениальной эпилепсии было официально изучено. По результатам двойного слепого, плацебо-контролируемого, перекрестного исследования прием клобазама был связан с лучшим контролем приступов по сравнению с плацебо. У большинства пациенток на протяжении 10-дневного лечения был достигнут полный контроль приступов.

Другой оправданный эмпирический подход заключается во временном повышении дозы АЭП, который обычно принимает пациентка во время определенных периодов на протяжении менструального цикла. При этом не следует повышать дозу фенитоина из-за риска токсического воздействия, связанного с нелинейной фармакокинетикой этого препарата.

Медроксипрогестерона ацетат представляет собой синтетическое вещество прогестинового ряда с контрацептивным действием. Его механизм действия в отношении снижения частоты приступов неизвестен, но предполагают, что он связан с блокированием циклических изменений уровня эстрогена и прогестерона. У пациентов с катамениальной эпилепсией применение медроксипрогестерона ацетата ассоциировалось со снижением частоты приступов на 39% при контрольном исследовании через один год. Медроксипрогестерона ацетат, введенный внутримышечно, останавливает регулярный менструальный цикл. Стандартная доза составляет 150 мг внутримышечно каждые 12 нед. Некоторые клиницисты выступают за укорочение интервала между вводимыми дозами до 10 нед в целях уменьшения риска снижения концентрации медроксипрогестерона ацетата под влиянием фермент-индуцирующих АЭП. Однако следует учитывать, что прием медроксипрогестерона ацетата, так же как и многих АЭП, связан с повышенным риском развития остеопороза. Кроме того, после прекращения введения медроксипрогестерона ацетата уровень эндогенных гормонов может значительно колебаться в течение нескольких месяцев, что чревато обострением приступов, а также может потребоваться длительное время для нормализации уровня фертильности. Некоторые клиницисты применяют стратегию подавления нормального циклического высвобождения гормонов репродуктивной системы при помощи непрерывного применения пероральных противозачаточных таблеток, которые подавляют овуляцию. Данные об эффективности такой стратегии, полученные в ходе контролируемых клинических испытаний, отсутствуют.

Превращение природного прогестерона в аллопрегнанолон, нейростероидный антиконвульсант, дает возможность контролировать приступы. По результатам двух небольших открытых исследований, в которых оценивали применение природного прогестерона в качестве лечебного средства при сложных парцильных приступах, при этом одно из исследований включало в себя долгосрочный период наблюдения, было высказано предположение, что применение природного прогестерона в форме вагинальных суппозиториев или таблеток для рассасывания с момента овуляции (14-й день) и до начала менструации является эффективным при лечении катамениальной эпилепсии. В ходе рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования было установлено, что степень перименструального обострения приступов (паттерн С1) являлась статистически значимым предиктором положительной ответной реакции на лечение прогестероном. При этом прогестерон назначали в форме таблеток для рассасывания (200 мг) 2 раза в сутки с 14-го по 28-й день цикла. Количество пациенток, положительно ответивших на лечение, не отличалось при приеме прогестерона или плацебо, когда всех участниц объединили, или между всеми пациентками с катамениальной эпилепсией по сравнению с некатамениальной. Тем не менее вторичный анализ показал, что уровень перименструального обострения приступов (паттерн С1) являлся предиктором положительной ответной реакции на прием прогестерона. Если у женщин наблюдалось увеличение количества приступов в три раза и более на протяжении периода С1 (плюс-минус 3 дня) по сравнению с другими днями цикла, то у 37,8% отмечался положительный ответ на лечение прогестероном (снижение частоты приступов на 50% и более; в группе плацебо — на 11,1%). У женщин, у которых в период С1 частота приступов повысилась в 8 раз и более, количество приступов сократилось примерно на 70%. При проведении наблюдения во время фазы открытого дополнительного лечения доза прогестерона у большинства женщин могла быть снижена до 100 мг 2 раза в сутки на 26-27-й день, до 50 мг 2 раза в сутки на 28-й день, а затем прием остановлен до 14-го дня следующего цикла. Если менструация начиналась до 26-го дня, то дозу снижали в этот день. К редким побочным эффектам природного прогестерона относят нагрубание молочных желез, утомляемость, депрессивное настроение и мажущие кровянистые выделения из влагалища.

Недостаточная в целом редукция частоты приступов согласно исследованию Herzog et al., за исключением пациенток со специфическими предменструальными приступами, указывает на то, что дополнительный прием прогестерона подавляет приступы, связанные с его недостатком, согласно молекулярным моделям и моделям in vivo. Однако эта гипотеза подразумевает невозможность эффективного лечения прогестероном женщин с катамениальными приступами, развивающимися в период овуляции. Следовательно, в случае совместного анализа данных о пациентках с различными паттернами катамениальных приступов (как в этом исследовании) общая польза от применения природного прогестерона может не выявляться. Дополнительным доказательством эффективности применения прогестерона у пациенток с паттерном С1 обострения приступов служит тот факт, что его польза возрастала по мере укорочения фазы приступов и их ограничения перименструальными днями.

В рамке 3 представлен алгоритм исследования и лечения пациенток с катамениальными приступами. В случае выявления катамениального паттерна С1 представлен алгоритм лечения (см. рис. 3).

Приведены рекомендации авторов в порядке обсуждения, основанного на клиническом опыте и ограниченном количестве доступных доказательств.

1. Обсуждение катамениального паттерна у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией, которые не принимают какие-либо половые гормоны (например, пероральные контрацептивы) и у которых приступы продолжаются, несмотря на лечение традиционными АЭП.

2. Изучение дневников приступов, предпочтительно за период не менее трех менструальных циклов:

а) для оценки связи между частотой приступов и началом менструации;

б) для определения, если менструации регулярные (каждые 26-32 дня), проведения запланированных вмешательств.

3. Если менструация носит регулярный характер (см. рис. 3) и если приступы фокальные, обсуждается возможность лечения природным прогестероном:

а) определить, имеется ли повышение частоты приступов в период С1 (от -3 до +3 дня) в три раза и более по сравнению с другими днями цикла;

б) если таковое имеется, рассмотреть вопрос о лечении прогестероном: таблетки для рассасывания по 200 мг 3 раза в сутки с 14-го по 25-й день, а затем снижение до 100 мг 3 раза в сутки на 26-27-й день, по 50 мг три раза в сутки на 28-й день, затем прекращение приема (если менструация начинается до 26-го дня, снижение следует начинать в этот же день).

4. Если менструация носит регулярный характер (см. рис. 3) и паттерн катамениальных приступов соответствует паттерну С1, С2 или СЗ:

а) рассмотреть вопрос о назначении клобазама по 20-30 мг каждый вечер в течение 10 дней с началом приема за 2 дня до периода, когда обычного развиваются приступы;

б) рассмотреть вопрос о назначительном повышении дозы препарата, который обычно принимает пациентка, за 2 дня до периода, когда обычно развиваются приступы;
в) рассмотреть вопрос о назначении ацетазоламида в дозе 250-500 мг/сут за 3-7 дней до менструации.

5. Если менструация носит нерегулярный характер:

а) рассмотреть вопрос о подавлении менструального цикла при помощи пероральных контрацептивов, которые подавляют менструации в течение множества циклов, если не выявлено их значимого взаимодействия с принимаемыми АЭП (примечание: хотя этот подход применяется многими врачами-практиками, нет публикаций об исходах);

б) если катамениальные обострения тяжелые и не поддаются лечению при помощи других вмешательств, рассмотреть вопрос о применении медроксипрогестерона ацетата при условии надлежащего обсуждения побочных эффектов.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является основной причиной бесплодия и, по-видимому, чаще встречается у женщин с эпилепсией, чем в общей популяции. Что именно определяет развитие СПКЯ — остается целью исследования; по сообщению рабочей группы Общества по изучению избытка андрогенов и СПКЯ (Androgen Excess and PCOS Society) критерии СПКЯ определяются как наличие гиперандрогении (клинически и/или биохимически), дисфункции яичников (олигоановуляция и/или поликистоз яичников), а также при исключении родственных заболеваний. Предполагают, что СПКЯ является многофакторным заболеванием, чувствительным к различным экзогенным триггерам. Вероятно, при СПКЯ возникает нарушение гипоталамической и гипофизарной регуляции, о чем свидетельствует повышение секреции ЛГ и увеличение показателя соотношения ЛГ/ ФСГ. ФСГ стимулирует образование стероидов в яичниках, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ будет приводить к продуцированию фолликулов, которые созрели не до конца, но при этом они многочисленны и кистозно изменены. В незрелых фолликулах наблюдается дефицит ароматазы, фермента, участвующего в синтезе эстрогена в яичниках из его предшественника тестостерона. Таким образом, фолликулы яичников при СПКЯ продуцируют преимущественно андрогены. Эта неправильная система повреждается дальше при трансформации андрогенов в эстрогены под воздействием ароматазы на периферии, повышая уровень циркулирующих эстрогенов, при этом по механизму обратной связи с гипофизом нарушается регуляция секреции ЛГ.

У женщин с эпилепсией гипоталамическая дисфункция может приводить к повышению частоты развития СПКЯ, а также к потере фолликулов яичниками и наступлению ранней менопаузы. Увеличение соотношения ЛГ/ФСГ было описано у женщин с локально- обусловленной эпилепсией и идиопатической генерализованной эпилепсией, при этом в последней группе этот показатель был самым высоким. Однако многие женщины с идиопатической генерализованной эпилепсией принимали вальпроаты, что могло исказить полученный результат.

Isojarvi et al. в 1993 г. впервые сообщили о наличии связи между приемом вальпроатов и кистозными изменениями яичников. Они сообщили, что приблизительно у половины из 13 женщин с эпилепсией, находящихся на монотерапии вальпроатами, были выявлены кисты яичников (без полностью развившегося СПКЯ), аменорея, олигоменорея или пролонгированный менструальный цикл по сравнению с 19% женщин, принимающих карбамазепин в качестве монотерапии. По результатам когортного исследования, проведенного этой же группой, было сообщено, что у 70% из 37 женщин с эпилепсией, принимавших вальпроаты, наблюдался поликистоз яичников и/или гиперандрогенизм по сравнению с 19% из 52 лиц группы контроля.

Также было установлено, что у женщин с эпилепсией при прекращении приема вальпроатов редуцировались признаки воздействия на обмен веществ — ожирение по центральному типу, гиперинсулинемия, нарушение липидного обмена, поликистоз яичников и гиперандрогенизм. Прием вальпроатов также может обусловливать развитие другого распространенного проявления СПКЯ — ожирения; результаты недавно проведенного исследования указывают на то, что вальпроаты подавляют обмен инсулина, что приводит к повышению уровня циркулирующего инсулина и, следовательно, к усилению резистентности к инсулину.

В ходе другого недавно выполненного исследования с участием 102 женщин репродуктивного возраста с эпилепсией СПКЯ был выявлен у 12% из них. Его диагностировали при наличии двух следующих составляющих и более: поликистоз яичников, гиперандрогенизм и аменорея или олигоменорея (а-/олигоменорея). У пациенток с СПКЯ дебют эпилепсии приходился в среднем на возраст 13,8 года (стандартное отклонение (SD) 6,5), заболевание развивалось статистически значимо раньше, чем у женщин без этих нарушений (16,9 (8,6) года; р

источник

Лечение заболеваний онлайн © 2020
Все права сохранены © 2020. Внимание! Информация, опубликованная на сайте, носит исключительно ознакомительный характер и не является рекомендацией к применению. Обязательно проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом! Материалы могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет. 18+