Меню Рубрики

Антиоксиданты при мужском бесплодии

Антиоксидантная терапия при мужском бесплодии

Один из основных критериев успешного зачатия — высокая подвижность сперматозоидов. Этот показатель могут снизить свободные радикалы, которые образовываются в организме из-за нарушения обмена веществ. Слишком много свободных радикалов не только связывают мужские половые клетки, но и разрушают их ядерную ДНК. Для нормализации восстановительно-окислительных процессов мужчинам назначают антиоксидантную терапию.

Что такое оксидативный стресс

При метаболизме в живом организме происходят окислительные процессы. При них образуются молекулы с активными формами кислорода. Из-за того, что они имеют лишний или недостающий электрон, молекулы обладают выдающимися химическими свойствами и высокой реакционной способностью. Они пытаются отнять или отдать электрон, тем самым нарушая нейтральность других клеток. Если обмен веществ нарушается, свободных радикалов становится больше.

Повышенное содержание свободных радикалов и активных форм кислорода называют оксидативным стрессом. Он является одной из причин преждевременного старения, развития болезни Альцгеймера, атеросклероза.

Оксидативный стресс наблюдается у каждого второго бесплодного мужчины.

Если антиоксидантная система не справляется, свободные радикалы нарушают сперматогенез на первых этапах и разрушают ДНК сперматозоидов. Из-за неправильного созревания мужские половые клетки хуже передвигаются и не могут оплодотворить яйцеклетку. Если это всё же случилось, может развиться замершая беременность.

Причины оксидативного стресса:

  • Воспалительные процессы;
  • Ожирение и другие нарушения обмена веществ;
  • Инфекции;
  • Ионизирующее излучение;
  • Некоторые медикаменты;
  • Неправильный рацион питания.

В организме существуют антиоксидантные системы из ферментов и молекул, которые нивелируют действие свободных радикалов и активных форм кислорода. Главная из систем — супероксиддисмутаза. Это фермент, который ускоряет превращение вредных супероксидов в молекулярный кислород. Церулоплазмин повышает стабильность клеточных мембран, глутатионпероксидаза расщепляет перекись водорода, селен повышает активность антиоксидантных ферментов.

Лечение антиоксидантами при мужском бесплодии

Чтобы оценить, насколько нарушены восстановительно-окислительные процессы, бесплодному мужчине могут назначить анализ крови на антиоксидантный статус. При исследовании подсчитывается следующие элементы антиоксидативной системы:

  • Супероксиддисмутаза;
  • Глутатион;
  • Глютатинопероксидаза;
  • Свободные жирные кислоты;
  • Коэнзим Q10;
  • 8ОН-дезоксигуанозин и другие.

Чтобы восстановить нормальное образование и строение сперматозоидов, нарушенные из-за свободных радикалов, при мужском бесплодии назначают антиоксидантную терапию.

Она сводится к курсу лекарств и биологически активных добавок, которые содержат антиоксиданты. Большинство из них поступают в организм с пищей.

Наиболее эффективные антиоксиданты:

  • Витамин С;
  • Витамин E;
  • Витамин P;
  • Бета-каротин;
  • Коэнзим Q10;
  • Ликопин;
  • Цинк;
  • Селен.

Есть исследования, по которым у 25% мужчин, страдающих бесплодием неясного генеза, после курса антиоксидантной терапии улучшались показатели спермограммы. Наиболее эффективно принимать антиоксиданты дополнительно к основному курсу лечения от первопричины бесплодия.

Курс лечения и медикаменты подбирает только врач в зависимости от имеющихся основных и сопутствующих заболеваний, аллергических реакций, симптоматики.

источник

Антиоксидантная терапия мужского бесплодия как возможность улучшить исходы вспомогательных репродуктивных технологий

В статье рассматривается роль окислительного стресса в патогенезе мужского бесплодия и неудачных исходов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обнаружена связь между окислительным повреждением, качеством спермы и исходами ВРТ. Среди последствий окислительного стресса также отмечаются перекисное окисление липидов, аномальные параметры эякулята и увеличение количества митохондриальных и ядерных повреждений ДНК сперматозоидов. Прием антиоксидантов может улучшить исходы ВРТ. Терапия антиоксидантами относительно безопасна, эффективна и легкодоступна, поэтому можно рекомендовать ее каждой паре при планировании беременности и подготовке к методам ВРТ.

В статье рассматривается роль окислительного стресса в патогенезе мужского бесплодия и неудачных исходов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обнаружена связь между окислительным повреждением, качеством спермы и исходами ВРТ. Среди последствий окислительного стресса также отмечаются перекисное окисление липидов, аномальные параметры эякулята и увеличение количества митохондриальных и ядерных повреждений ДНК сперматозоидов. Прием антиоксидантов может улучшить исходы ВРТ. Терапия антиоксидантами относительно безопасна, эффективна и легкодоступна, поэтому можно рекомендовать ее каждой паре при планировании беременности и подготовке к методам ВРТ.

В настоящее время бесплодие остается глобальной проблемой, затрагивающей от 8 до 15% пар репродуктивного возраста по всему миру [1]. Иначе говоря, около 140 млн человек в репродуктивном возрасте не могут иметь детей или нуждаются в применении методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для зачатия [2].

По некоторым данным, 8% мужчин в репродуктивном возрасте обращаются за медицинской помощью в связи с бесплодием в браке [3]. Данные о распространенности мужского бесплодия разнятся. Однако очевидна необходимость повышения эффективности диагностики и лечения мужского бесплодия, а также обеспечения более персонализированных методов и подходов к ведению больных.

ВРТ, изначально разработанные для преодоления трубного фактора бесплодия, с успехом используются почти 40 лет (первый ВРТ-ребенок родился в 1978 г.), но по-прежнему недоступны или слишком дороги для большинства бесплодных пар. Клиническое применение ВРТ значительно расширилось с течением времени. Наиболее распространенным методом ВРТ стала интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ), которая в основном выполняется при тяжелом мужском бесплодии [4]. По данным Международного комитета по мониторингу ВРТ – международной некоммерческой организации, которая собирает данные по ВРТ и контролирует около 2/3 всех случаев лечения по всему миру, количество циклов постоянно увеличивается. Так, доля от общего числа рождений в результате ВРТ выросла с 0,37% в 1996 г. до чуть более 1% в 2009 г. в промышленно развитых странах, таких как США [4–6].

Читайте также:  Отец герман отчитка бесплодие

Несмотря на увеличение числа ВРТ-клиник, сохраняется высокий неудовлетворенный спрос на ВРТ-услуги по всему миру [7]. В начале нового тысячелетия, по оценкам рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE), ежегодно в методах ВРТ нуждались 1500 пар на миллион населения. Однако это самые скромные подсчеты с учетом того, что многим парам придется пройти несколько циклов за один год [8]. Кроме того, даже в развитых и развивающихся странах за медицинской помощью по поводу бесплодия обратится всего половина нуждающихся и только около четверти бесплодных пар (22%) на самом деле получат помощь [9]. Например, по состоянию на 2009 г. в Северной Америке и Великобритании от оптимального количества циклов ВРТ выполнялось только 25 и 40% соответственно [7, 10].

Несмотря на большие научные достижения и прорывы в области ВРТ, исход часто безуспешен: в соответствии с европейскими данными (ESHRE, 2008) из 36 стран клинические показатели беременности после переноса эмбриона составили 33% для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и 32% для ИКСИ [11]. ВРТ повышают вероятность пары стать родителями, но методы имеют риски: многоплодная беременность и преждевременные роды с повышенной вероятностью краткосрочных и долгосрочных послеродовых осложнений. Открытым остается вопрос здоровья детей, рожденных после ИКСИ в случаях тяжелого мужского бесплодия [12].

Частая причина неудачных исходов ВРТ – низкое качество половых клеток или эмбрионов. Еще одна возможная причина – окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода (АФК) [13–15]. Термин «окислительный стресс» популяризировал Хельмут Сис, который также дал его первоначальное определение: «нарушение в прооксидантно-антиоксидантном балансе в пользу первого, ведущее к потенциальному ущербу» [16].

АФК, или свободные радикалы, – короткоживущие промежуточные химические соединения, которые обладают высокой реактивной способностью и окисляют липиды, аминокислоты и углеводы, а также вызывают мутации ДНК. Следовательно, АФК могут быть вовлечены в качестве этиологического фактора в развитие широкого спектра заболеваний [17].

Митохондриальное дыхание – основной биологический источник АФК в физиологических условиях. При низких концентрациях реактивные окислители имеют биопозитивный эффект и действуют избирательно [18]. Они влияют на метаболизм простагландинов, участвуют в регуляции генов и клеточного роста, процессах внутриклеточной сигнализации и других типах сигнальной транс­дукции. Кроме того, свободные радикалы кислорода играют важную роль в регуляции вазотонуса и антимикробной защиты [19].

Баланс между АФК и антиоксидантами также имеет значение для таких репродуктивных процессов, как фолликулогенез, стероидогенез яичников, созревание ооцитов, овуляция, образование желтого тела, лютеолиз. Окислительный стресс воздействует на качество ооцитов, оплодотворение, раннее развитие эмбриона, имплантацию и показатели беременности, а потому рассматривается как один из факторов женского бесплодия [20–23].

В исследованиях была продемонстрирована связь высокой интенсивности перекисного окисления липидов, повреждения ДНК и эндометриоза [24]. Уровень окислительных повреждений ДНК был выше у женщин с инфекционными заболеваниями половых путей, в частности бактериальным вагинозом и кандидозом, сальпингоофоритом и миомой матки, по сравнению с группой контроля [25, 26]. Кроме того, сообщалось об участии окислительного стресса родительских гамет в патофизиологии преэклампсии, пузырного заноса и врожденных дефектов [27–30]. Отсутствие достаточной антиоксидантной защиты у женщин в случаях тяжелой патологии спермы (олигоастенотератозооспермии) также может привести к дисплазии шейки матки [31].

Что касается мужчин, в настоящее время предполагается, что в 25–40% случаев идиопатического бесплодия причиной нарушений фертильной функции является окислительный стресс, образующийся в результате дисбаланса между АФК и антиоксидантной способностью эякулята. У мужчин с идиопатическим бесплодием по сравнению с фертильными мужчинами выше значения АФК и слабее антиоксидантная защита [32]. АФК могут вызвать истощение энергетического буфера половых клеток и изменения в основных регуляторных молекулах, таких как белки, ДНК, липиды [33]. Высокие уровни АФК способствуют снижению митохондриального мембранного потенциала, активируя пути передачи сигналов апоптоза в сперматозоидах, и повреждению ДНК. Некоторые последствия окислительного стресса, такие как перекисное окисление липидов, могут уменьшить текучесть плазматической мембраны, что приводит к снижению или, возможно, даже полной потере подвижности. Окислительный стресс и последующее повреждение ДНК сперматозоидов могут привести к увеличению сроков достижения беременности, нарушению эмбрионального развития, выкидышам, хроническим болезням у потомства, в том числе детским онкологическим заболеваниям [34, 35].

Читайте также:  Шеечные факторы бесплодия причины

Высокие семенные уровни АФК связаны с патологией параметров эякулята и более низкими показателями беременности, как естественной, так и наступившей с помощью методов ВРТ. Основных повреждающих механизма при этом два [15, 36, 37]. Первый – повреждение мембран сперматозоидов, что уменьшает подвижность сперматозоидов и их способность к слиянию с ооцитом. Второй – АФК непосредственно повреждают ДНК сперматозоидов, ставя под угрозу вклад отцовского генома в эмбрион и его развитие. Кроме того, наблюдается отрицательная связь с развитием эмбриона на стадии бластоцисты. Окислительное повреждение ДНК может вызвать нарушения развития эмбриона, невынашивание и врожденные дефекты у потомства. При этом окислительный стресс может быть обусловлен как общим состоянием организма, так и патологией репродуктивного тракта [38].

Липидный состав плазматической мембраны сперматозоидов у млекопитающих заметно отличается от соматических клеток. Сперматозоиды имеют высокие уровни фосфолипидов, стеринов, насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, поэтому они особенно восприимчивы к повреждениям, вызванным избыточным высвобождением АФК [39, 40]. В целом, все липидные компоненты, расположенные в мембранах сперматозоида, участвуют в регуляции их созревания, сперматогенезе, капацитации, акросомной реакции и, в конечном итоге, слиянии мембран. Очевидно, что перекисное окисление липидов сперматозоида может также нарушить все его упомянутые функции, а в крайних случаях даже полностью подавить сперматогенез [40].

Содержание липидов в сперматозоидах изменяется во время их прохождения через придаток. Так, уровень докозагексаеновой кислоты значительно выше в незрелых сперматозоидах, чем в зрелых формах. Следовательно, уменьшение содержания докозагексаеновой кислоты происходит в процессе созревания сперматозоидов [41]. В частности, особое место отводится функции придатка и экспозиции в нем сперматозоидов. Некоторые авторы предполагают, что липидная мембрана сперматозоидов наиболее уязвима для АФК во время транзита и хранения в придатке яичка [42, 43]. Исследования показали повышенные уровни повреждений ДНК сперматозоидов у мужчин с более длительными периодами воздержания, а также более высокие уровни повреждений ДНК в эякулированных сперматозоидах по сравнению с тестикулярными клетками [44–46]. На этих данных основаны рекомендации по ежедневной или частой эякуляции в качестве лечения в случаях мужского бесплодия, связанного с окислительным стрессом и фрагментацией ДНК сперматозоидов. Эффект достигается за счет уменьшения времени прохождения через эпидидимис и снижения экспозиции АФК [47–49], что, впрочем, оспаривается в других исследованиях [50].

Один из известных и изученных последствий окислительного стресса – уже упоминавшаяся фрагментация ДНК сперматозоидов, которая возникает вследствие потери целостности мембраны. Увеличивается клеточная проницаемость, инактивируются ферменты, возникают структурные повреждения ДНК [51]. Окислительная агрессия влияет на структуру хроматина и эпигенетическое регулирование половых клеток по меньшей мере по двум направлениям, изменяя, во-первых, пропорции протаминов в сперматозоиде, а во-вторых, паттерны метилирования ДНК [52, 53]. Окисление оснований ДНК и приводит к образованию различных типов аддуктов ДНК. Эти аддукты ДНК изменяют функцию генома сперматозоида, в конечном счете влияя на зачатие и в естественных условиях, и in vitro, а также на последующее раннее развитие эмбриона [51, 54]. P.K. Mishra и соавт. продемонстрировали непосредственную роль митохондриального окислительного стресса, вызванного аберрантной регуляцией хроматина как основополагающего механизма, нарушающего геномную целостность в тестикулярной среде [55]. Было высказано предположение, что фрагментация ДНК может использоваться в качестве маркера спонтанной беременности у пар с идиопатической субфертильностью. Вероятность спонтанного зачатия снижается при значениях индекса фрагментации ДНК сперматозоидов выше 20% и приближается к нулю для значений более 30–40%. Низкая фрагментация ДНК спермы, однако, не гарантирует нормальной мужской фертильности [56–58].

Окислительный стресс и вспомогательные репродуктивные технологии

АФК, присутствующие в эякуляте в естественных условиях, ведут к дальнейшему окислительному стрессу при применении методов ВРТ. Повышенное образование АФК наблюдается при процедурах криоконсервации и оттаивания эякулята, воздействии факторов внешней и культуральной среды. Инкубационный период также способствует накоплению свободных радикалов. При выполнении процедуры ИКСИ инкубационный период короче, что несколько уменьшает скорость продукции АФК. Образцы спермы часто центрифугируют, и этот процесс может усугублять окислительный стресс, поскольку при центрифугировании элиминируются защитные антиоксидантные вещества, содержащиеся в семенной плазме [59]. Кроме того, широко используемая в ВРТ криоконсервация спермы связана с перепроизводством АФК вследствие механических повреждений, температурных воздействий и атмосферного кислорода, что в свою очередь повышает восприимчивость к перекисному окислению липидов [60]. Контакт сперматозоида с окружающей средой значительно увеличивает шансы для генерации АФК и развития окислительного стресса. In vitro практически невозможно имитировать естественные условия репродуктивного тракта. Это особенно верно в отношении концентрации кислорода и светового режима. Концентрация кислорода в культуральной среде до 20 раз выше таковой в женском репродуктивном тракте. Сообщается, что повышенные уровни АФК в культуральной среде коррелируют с нарушениями развития бластоцисты и частотой оплодо­творений [61].

Читайте также:  Бесплодие 1 степени неясного генеза

Влияние окислительного стресса семенной плазмы и фрагментации ДНК сперматозоидов на исходы различных методов ВРТ достаточно широко освещено в литературе. Однако имеет место разброс данных, отчасти обусловленный разнообразием применяемых для оценки окислительного стресса и фрагментации ДНК методов и их интерпретаций.

Индекс фрагментации ДНК более 30% (структурный анализ хроматина сперматозоидов) – предиктор снижения частоты достижения беременности и родов после внутриматочной инсеминации с отношением шансов (ОШ) 9,9 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,37–41,51). Так, в парах, где у мужчины был индекс фрагментации > 30% (387 циклов внутриматочной инсеминации), был значительно ниже уровень достижения биохимической беременности (3 против 24%), клинической беременности (3 против 23,7%) и родов (1 против 19%) [62]. В другом исследовании ни один из образцов с уровнем фрагментации выше 12% (TUNEL) не привел к достижению клинической беременности при внутриматочной инсеминации [63].

E.B. Pasqualotto и соавт. предложили использовать уровень АФК в качестве прогностического фактора успеха ЭКО [64]. В исследовании M.A. Baker и соавт. выявлена отрицательная связь между повышенным уровнем АФК в сперме и частотой оплодотворений, качеством эмбрионов и достижением клинических беременностей [65]. В другом исследовании наблюдали снижение темпов деления бластоцисты в присутствии АФК с высоким индексом фрагментации ДНК эмбриона, что приводило к низкой частоте достижения клинической беременности у женщин [66].

Z. Li и соавт., выполнив метаанализ, пришли к выводу, что повреждение ДНК спермы оказывает существенное влияние на частоту достижения клинической беременности при ЭКО, но не ИКСИ [67]. А метаанализ A. Zini и соавт. показал, что высокий индекс фрагментации ДНК ассоциировался с высоким риском потери беременности после программ ВРТ вне зависимости от выбранного метода (ЭКО или ИКСИ) [68]. В метаанализ вошли 11 исследований, всего 1549 циклов (808 ЭКО и 741 ИКСИ), отношение шансов для потери беременности при высоком уровне фрагментации составило 2,48 (95% ДИ 1,52–4,04).

Следует отметить, что наиболее значимый исход ВРТ – показатель живорождений – рассматривается в исследованиях не так часто. A. Osman и соавт. в 2015 г. провели метаанализ шести исследований (998 циклов) и пришли к выводу, что в парах, где партнеры-мужчины имели низкий уровень фрагментации, коэффициент живорождений был выше как для ЭКО (ОШ 1,27, 95% ДИ 1,05–1,52), так и для ИКСИ (ОШ 1,11, 95% ДИ 1,00–1,23) [69].

В обновленный систематический метаанализ L. Simon и соавт. 2017 г. вошли в общей сложности 56 исследований (16 ЭКО + 24 ИКСИ + 16 смешанных ЭКО + ИКСИ). Авторы обнаружили умеренное, но статистически значимое отрицательное влияние повреждения ДНК сперматозоидов на частоту достижения клинических беременностей для всех рассмотренных методов ВРТ. Обобщенное ОШ составило 1,68 (95% ДИ 1,49–1,89, p 96% патологических форм). Кроме того, на фоне приема АндроДоза достоверно повысился уровень ингибина B. По завершении курса 87,6% пациентов расценили эффект от проведенной терапии как хороший и выраженный [97].

По данным другого российского открытого сравнительного исследования с участием пациентов с идиопатической патоспермией, прием АндроДоза в течение трех месяцев приводил к увеличению объема эякулята на 45,7%, концентрации сперматозоидов – на 18,5%, общей их подвижности – на 33,7%, активной подвижности – на 38,4% и количества морфологически нормальных форм – на 50% [98].

В недавнем исследовании А.Ю. Цуканова (2016) применение комплекса АндроДоз у здоровых мужчин оказывало значимый положительный эффект на показатели эякулята, повышая вероятность зачатия. В сравнении с контрольной группой были выявлены статистически значимые различия по следующим показателям: объем эякулята, концентрация сперматозоидов, доли жизнеспособных сперматозоидов и сперматозоидов с поступательным движением, а также патологических форм сперматозоидов [99].

В исследовании В.А. Божедомова и соавт. (2016) через полтора месяца приема комплекса АндроДоз у 2/3 пациентов наблюдалось значимое уменьшение повреждения ДНК сперматозоидов. Статистически значимо уменьшилась выраженность окислительного стресса, о чем свидетельствовало уменьшение продукции АФК отмытыми сперматозоидами в 70% случаев (p

источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector