Ремиссия при лейкозе
Ремиссия при лейкозе
Шатохин Юрий Васильевич — заведующий отделением, доктор медицинских наук, профессор, врач высшей категории.
Снежко Ирина Викторовна — кандидат медицинских наук, врач-гематолог высшей категории, доцент кафедры.
Шамрай Владимир Степанович — заведующий гематологическим отделом ГУЗ «Ростовская областная клиническая больница», главный гематолог МЗ РО, ассистент кафедры внутренних болезней,врач высшей квалификационной категории
Турбеева Елизавета Андреевна — редактор страницы.
Острый лейкоз у детей (Книга)
Под ремиссией при остром лейкозе понимают полное или частичное обратное развитие клинической и гематологической симптоматики заболевания. При полной ремиссии имитируется выздоровление ребенка.
В связи с бурным развитием методов химиотерапии лейкоза и необходимостью выработки критериев лечебного эффекта возникла тенденция к стандартизации оценки степени глубины или полноты достигнутой ремиссии. По определению Farber, которым пользовались и советские авторы (Г. С. Мухамедзянова), полной ремиссией можно называть такое состояние больного, при котором исчезают какие бы то ни было клинические симптомы болезни, нормализуются показатели периферической крови и в пунктате костного мозга содержится не более 7% бластных форм. Для частичной ремиссии обязательны первые два условия, а количество бластных форм в миелограмме может доходить до 30%.
В 1966 г. американские онкологи предложили стандартизовать ремиссии по следующим признакам:
А. Костный мозг:
1. Отсутствие лейкемической анаплазии, менее 10% бластных клеток, менее 20% лимфоцитов, нормальная морфология и соотношения клеток эритроидного, гранулоцитарного и мега-кариоцитарного рядов.
2. Определенное улучшение со стороны костного мозга с отчетливым уменьшением количества бластных форм и увеличением количества зрелых и промежуточных форм.
3. Улучшения нет или оно менее определенно.
Б. Периферическая кровь:
1. Отсутствие анаплазированных и бластных клеток, уровень гемоглобина выше 11 г%, абсолютное количество гранулоцитов более 1500 в мм3, тромбоциты выше 100 000 в мм3.
2. Гемоглобин выше 9 г%, значительное улучшение лейкоцитарной формулы за счет уменьшения количества лейкемических клеток.
3. Изменений нет или они меньше, чем в пункте 2.
В. Физикальные данные:
1. Признаки лейкемической инфильтрации печени, селезенки, лимфатических узлов или других органов не определяются.
2. Значительное уменьшение этих симптомов.
3. Обратной динамики симптомов инфильтрации нет или она незначительна.
Г. Клинические данные:
1. Ни одного симптома, относимого к лейкозу.
2. Симптомы определяются, но при явном их обратном развитии.
3. Улучшения нет или оно незначительно.
Исходя из вышеприведенной градации изменений, можно классифицировать ремиссии следующим образом: полная ремиссия: А-1, Б-1, В-1, Г-1; частичная ремиссия: А-1 или А-2, то же по Б, В и Г; клиническая ремиссия: Г-1 или Г-2 при А-3 и Б-3.
Сходные критерии для полной ремиссии приводят Burchenalс сотрудниками. Несколько более строгие ограничения внесены в понятие полной ремиссии Bernard. Он считает, что, кроме полной нормализации клинической и гематологической картины, требуется, чтобы содержание бластных форм в миелограмме не превышало 5%, а лимфоцитов—15%. В наших разработках были приняты сходные критерии полной ремиссии, но, учитывая трудности дифференцировки микромиелобластов и лимфоидных элементов костного мозга, мы ставили условием наличие в миелограмме не более 20% мононуклеаров (суммарно). Частичные гематологические и клинические ремиссии нами в статистической разработке не учитывались.
Представление о полной ремиссии лейкоза как о состоянии временного выздоровления не может считаться верным, так как рано или поздно ремиссия сменяется последующим обострением, протекающим отлично от первого обострения. Это означает, что параметры, характеризующие клиническую выявляемость и злокачественность лейкемического процесса, претерпели какую-то трансформацию именно в периоде ремиссии. Иными словами, прогрессирование процесса продолжается и в периоде ремиссии, но протекает оно субклинически, ограничено по плацдарму и по глубине (клеточный или даже субклеточный уровень) и носит не только и не столько количественный, сколько качественный характер. Сущность качественных изменений должна сводиться к появлению новой стволовой линии лейкемических клеток, обладающих устойчивостью к защитным механизмам организма-носителя и применявшимся химиотерапевтическим агентам.
Прогрессирование свойств злокачественности, происходящее во время ремиссии, неминуемо предполагает наличие в этом периоде у больного хотя бы и очень ограниченных очагов лейкемической инфильтрации. Это положение многократно подтверждено клиническими наблюдениями. Особенно убедительны работы Niesс соавторами и Mathe. В первом случае проведено подробное патогистологическое исследование больных, погибших в стадии полной клинико-гематологической ремиссии от наслоения инфекции и печеночной недостаточности. У 10 из 15 исследованных трупов обнаружены лейкемические инфильтраты. Частота их обнаружения в различных органах определяется следующим рядом: почки, печень, яички, кишечник, легкие, центральная нервная система, лимфатические узлы. Во второй работе — прижизненно во время полной ремиссии — исследовались пунктаты костного мозга в 6 точках, полученный при биопсии материал печени, почек, яичек, лейкоцитарные концентраты крови и ликвора. У 12 из 31 обследованного обнаружены фокусы лейкемической инфильтрации или лейкемические клетки в периферической крови. Вполне вероятно, что при более регулярных и тщательных исследованиях количество находок было бы еще больше. Таким образом, можно только с большими оговорками признать, что полная ремиссия приводит к полному регрессу признаков болезни. Фактически, при полной ремиссии, имеет место обратное развитие клинических и гематологических симптомов до степени их исчезновения относительно возможностей применяемых методов диагностики.
Таким образом, отрицается какая бы то ни было аналогия между ремиссией и выздоровлением. Вместе с тем, как настойчиво и совершенно справедливо подчеркивает И. А. Кассирский, самая возможность достижения ремиссии и, тем более, ремиссии большой длительности доказывает принципиальную возможность излечения лейкоза. Эта мысль не только является поводом для оптимизма, но и заставляет особенно настоятельно изучать особенности и механизмы возникновения ремиссий в клинической гематологии и эксперименте. Ремиссии возникали при остром лейкозе и в те годы, когда клиника еще не располагала методами гормональной и цитостатической терапии. Часть таких ремиссий обнаруживала связь с воспалительными процессами бактериальной этиологии, другая часть не находила никакого объяснения. И тогда уже отмечалось значение фактора индивидуальности в генезе ремиссии, так как совершенно сходные клинические и гематологические варианты болезни обнаруживали разную склонность как к спонтанным ремиссиям, так и к ремиссиям при нагноениях.
Дальнейшая история лейкоза не менее ярко подтверждает значение индивидуальности в прогнозе длительности жизни. Какими бы совершенными ни представлялись новые схемы комплексной или циклической терапии, всегда обнаруживается достаточно значительное количество больных, рефрактерных к лечению. Вместе с тем, новые варианты лечебной тактики позволяют выявить и индивидуальные особенности противоположного характера — исключительно высокую чувствительность к тем или другим лечебным препаратам с возможностью достижения ремиссий многолетней длительности. Вместе с общей тенденцией к увеличению частоты ремиссий и их длительности в настоящее время отчетливо выявляется тенденция к нарастанию разнообразия, вариабельности в результатах лечения, выражаемых через свойства глубины и продолжительности ремиссий. Это заставляет еще раз убедиться в значении индивидуальных особенностей каждого случая. Методически важно дифференцировать стойкие длительные ремиссии, возникающие у отдельных больных с индивидуально высокой чувствительностью к терапии или индивидуально благоприятным «подострым» течением болезни, от ремиссий, возникающих с большей частотой и закономерностью. У значительной части больных первые не могут служить надежной гарантией эффективности лечебной тактики, вторые же должны считаться индикаторами общего универсального значения лечебной схемы.
Механизм возникновения ремиссий еще не изучен. Поскольку, наибольшее количество ремиссий возникает после медикаментозного лечения, а лечение преследует цель элиминации или подавления лейкемического ростка, то возникает представление о ремиссии как следствии химического опустошения костного мозга и метапластических очагов от неопластических элементов и последующего восстановления нормального кроветворения.
Таким образом, индивидуальным показателем курабельности на этом этапе должна быть индивидуальная метаболическая особенность неопластических элементов, определяющая высокую чувствительность к действию цитостатического агента. Последующее восстановление нормального кроветворения означает сохранность элементов такого кроветворения как на высоте лейкемической трансформации, так и в курсе химиотерапии. Вместе с тем, такой элиминационный механизм с достоверностью может существовать только в тех случаях, когда проводится интенсивная химиотерапия. Спонтанные ремиссии также пытались объяснить подобным образом. Так, Burchenalсчитал, что они возможны в силу возникновения специфических лейкемических антигенов на клетках трансформированной ткани и образования специфических антител против самой лейкемической ткани, ведущих к ее элиминации. Эта точка зрения приводится многими авторами, но убедительных подтверждений на сегодняшний день не имеет.
Тем не менее, существование длительных ремиссий безусловно должно поддерживаться каким-то эндогенным стабилизирующим механизмом и, возможно, что этот механизм является иммунологическим. Для примера можно привести одну из старых работ Bernard, где автор находил положительные тесты внутрикожной чувствительности к лейкемическим клеткам у больных лейкозом именно в периоде ремиссии и не находил положительных результатов в периоде обострения заболевания.
Совершенно особым должен быть механизм ремиссий при нагноениях. Проста « логична концепция И. А. Кассирского и А. И. Воробьева, которые выделяют в этом механизме два этапа: сначала имеет место массовая гибель нейтрофильных лейкоцитов в очаге воспаления и стимуляция продуктами распада нормального миелоидного кроветворения, а затем увеличивающийся по плацдарму очаг зрелой ткани ингибирует патологическое кроветворение (может быть, стимулирует нормальное созревание трансформированных клеток).
Ясно, что в каждом клиническом случае достижения ремиссии можно предполагать сочетание механизма уничтожения с тем или другим аутобиологическим антилейкозным механизмом.
Если анализировать основные закономерности возникновения ремиссий при остром лейкозе, то прежде всего надо отметить определенную связь наибольшей частоты ремиссий с методами лечения.
За последние 15 лет наши методы лечения заболевания, а в связи с этим и показатели длительности жизни больных и количество достигаемых полных гематологических ремиссий значительно изменились. Достаточно сказать, что средняя длительность жизни больного лейкозом ребенка за это время увеличилась в 5—10 раз, а количество достигаемых ремиссий возросло почти в 50 раз. Тем не менее, и на сегодняшний день мы нередко сталкиваемся с такими клиническими формами острых лейкозов, при которых любые попытки лечения оказываются безуспешными и клиническая картина болезни, и стремительный исход заболевания ничем не отличаются от тех форм, которые господствовали в детской гематологической клинике 20—30 лет назад.
Так, по данным, относящимся к 40-м годам, когда лечебные мероприятия ограничивались антибиотиками, витаминами и переливанием крови, ремиссии у больных детей возникали в 1,4% случаев. При введении в лечебную практику гормональных препаратов количество ремиссий возросло до 17,9%, а комбинированное лечение гормонами и 6-меркаптопурином стало приводить к гематологическим ремиссиям в 61,0%. Результаты, полученные при последних лечебных тактиках, еще выше.
Распределение ремиссий по возрастным группам приведено в табл. 68. Процентное число повторных ремиссий дано относительно числа больных, у которых была предшествующая ремиссия.
Аналогичные данные Bernardи Freiпоказывают, что максимально большое количество ремиссий наблюдается у детей самой младшей возрастной группы; наименьшее их число, как и у нас, относится к старшему детскому возрасту. В отношении повторных ремиссий мы видим убедительное преимущество у детей младшей подгруппы.
Половые различия также сказываются на частоте ремиссий. У девочек они возникают на 10% чаще, чем у мальчиков. Эта разница статистически достоверна (при Р>0,95).
Связь наличия ремиссии с увеличением длительности жизни больного сомнений не вызывает. Это иллюстрируется табл. 69.
Кроме средней длительности жизни (Д. ср.), в таблице приведены сроки, в течение которых изучаемая группа сохраняется наполовину (Д-50) и на 10% (Д-10). Вероятность пережить один год от начала болезни при наличии ремиссии в 28 раз превышает таковую у детей, у которых ее не было.
Представляет интерес, что у детей с гематологической ремиссией, как правило, отмечаются более поздние сроки начала лечения по отношению к началу заболевания, чем у детей, погибавших без ремиссий. Можно предположить, что у первых и в преддиагностическом периоде болезни была более стертая и медленно нараставшая симптоматика, чем у вторых.
Сроки возникновения ремиссий зависят от методов лечения. При использовании только гормональных препаратов ремиссии возникали в среднем через 22 дня от начала лечения, при комбинировании гормонов с 6-меркаптопурином несколько позднее — через 37 дней.
В условиях комбинированной терапии отсутствие ремиссии через 2 месяца после начала лечения практически почти исключает ее вероятность.
Из клинических данных, имевшихся к началу лечения, наибольшее влияние на частоту возникновения ремиссий оказывает интенсивность геморрагических явлений. Это иллюстрируется табл. 70.
Из таблицы видно, что умеренные геморрагические проявления к моменту начала болезни не сказываются на частоте первой ремиссии, зато почти исчезает возможность последующих.
Увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки имеет примерно равное по величине и одинаковое по знаку влияние на вероятность ремиссии. Наличие каждого из этих симптомов увеличивает ее примерно на Vio. Вряд ли можно сказать, что сами по себе увеличенная печень или селезенка благотворно влияют на течение болезни. Правильнее думать, что наличие этих симптомов является признаком относительно более дифференцированного цитологического варианта — гемоцитоза.
Из гематологических особенностей заболевания для изучаемого показателя оказалось существенным количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови в начальном периоде болезни. Лейкопенические формы сопровождаются ремиссиями на 18,5% чаще, чем формы с нормальным или повышенным числом лейкоцитов. Уровень тромбоцитов имеет еще большее значение (табл. 71).
В отношении анемического синдрома к началу заболевания не удалось отметить существенной разницы в вероятности получения ремиссии при числе эритроцитов периферической крови выше 2 млн. При более глубокой анемизации количество ремиссий снижается до 32,4%.
Далее приводим сопоставления между показателями длительности жизни детей, заболевших острым лейкозом, и методами применявшегося лечения.
Для разработки использованы истории болезни 452 детей, госпитализированных в клиники института в 1950—1969 гг. При анализе истории болезни за дату начала заболевания принималось то время, когда у ребенка впервые появлялись жалобы или признаки, безусловно характерные для лейкоза. Таким образом, субклинический период болезни в расчет не принимался /ввиду трудностей объективной оценки его продолжительности.
Все наблюдавшиеся больные были разбиты на 5 групп в связи с особенностями проводимого лечения. В первую группу вошли дети, получавшие только антибактериальные препараты и переливания крови. У больных второй группы лечение было дополнено гормональными препаратами. В третьей группе применялось комбинированное лечение (гормоны и 6-меркаптопурин) для достижения ремиссии и гормональное лечение для поддержания ремиссии. Четвертая группа характеризовалась длительным и интенсивным использованием 6-меркаптопурина как при обострении, так и во время ремиссии, в то время как длительность гормональной терапии была ограничена только периодами обострения лейкоза. Наконец, пятая и последняя группа больных отличалась использованием для лечения разнообразных цитостатиков (метактрексат, винкристин, циклофосфан, 6-меркаптопурин). Обычно использовались два из этих препаратов в ударных дозировках на фоне гормональной терапии. Период ремиссии у детей этой группы отличался от лечебного только тем, что вместо сочетания двух препаратов и гормонов одновременно применялась последовательная схема лечения теми же цитостатиками в полных лечебных дозах со сменой препаратов через каждые 6 недель.
Как видно из табл. 72, каждое усовершенствование метода лечения весьма существенно сказывается на его результатах — длительность жизни детей, больных лейкозом, все время нарастает. Представляет интерес вопрос о возрастных различиях в течении острого лейкоза. В литературе имеется немало указаний на относительно более благоприятное течение заболевания и большую вероятность достижения ремиссии у детей по сравнению со взрослыми.
Однако данные об особенностях течения болезни в разных возрастных категориях детей оказываются очень противоречивыми.
На материале наших расчетов выявляется определенная тенденция к более благоприятному (т. е. более длительному) течению заболевания в младшей возрастной группе (0—7 лет). Это подтверждается табл. 73.
Совершенствование методов лечения преимущественно отражается на длительности жизни детей младшего возраста. При изучении полученных данных методом дисперсионного анализа выявляется, что на величину длительности жизни влияние метода лечения только в 1,5 раза превосходит влияние возраста и оба эти фактора изменяют сроки выживания с самой большой достоверностью.
Половые различия в длительности жизни больных существенно меньше, чем возрастные, но, тем не менее, статистически представляются достоверными.
Количественное сопоставление длительности жизни по полу позволяет заметить, что различия здесь примерно такие же, как и в показателях заболеваемости по половому признаку. Это заставляет предположить наличие какого-то общего связанного с полом механизма, ответственного и за резистентность к возникновению болезни и за резистентность к ее развитию.
Геморрагический синдром мы отмечали как умеренный при наличии у ребенка единичных кровоизлияний на коже и слизистых оболочках и как значительно выраженный при сочетании обильных кровоизлияний с кровотечениями. Соотношение между интенсивностью геморрагических явлений в периоде начала заболевания (до начала лечения) и длительностью жизни больных.
Можно с определенностью сказать, что выраженность геморрагического синдрома больше, чем какой-либо другой клинический признак, определяет ближайший прогноз заболевания.
Следующие этапы касаются сопоставления длительности жизни с количеством эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови к моменту начала лечения (табл. 80, 81,82).
Более благоприятное течение лейкопенических вариантов острого лейкоза является общепризнанной закономерностью и подтверждается нашими данными. Уровень тромбоцитов периферической крови на нашем материале не столь тесно связан с длительностью жизни больного ребенка, и в этом имеется определенное противоречие с данными, полученными относительно длительности жизни и геморрагического синдрома.
источник